Td corrigé Introduction générale - TEL (thèses pdf

Introduction générale - TEL (thèses

RAPPORT DE FORMATION DES PARTENAIRES DE PROTOS-BENIN EN .... Définition : description du sujet de l'analyse, ce dont on veut discuter (il peut avoir  ...




part of the document



UNIVERSITE PARIS XI
FACULTE DE MEDECINE PARIS-SUD

Année 2005 N° attribué par la bibliothèque
%4%4%4%4%4%4%4%4%4%%

THESE
pour obtenir le grade de
DOCTEUR DE L UNIVERSITE PARIS XI
Spécialité : Epidémiologie

présentée et soutenue publiquement
par
Cécile CHEVRIER

le 4 octobre 2005


INTERACTIONS GENE-ENVIRONNEMENT

DANS L’ETIOLOGIE DES FENTES ORALES


Directeur de thèse : Mme Sylvaine CORDIER

JURY
M. Denis HEMON, Directeur de recherche (Inserm, Paris, France) Président
Mme Laurence TIRET, Directeur de recherche (Inserm, Paris, France) Rapporteur
M. Julian LITTLE, Professeur, Canada Research Chair in Human genome Epidemiology
(Université d’Ottawa, Ontario, Canada) Rapporteur
Mme Janine GOUJARD, Directeur de recherche (Inserm, Paris, France)
M. Pierre DRUILHET, Enseignant-chercheur (Ensai, Rennes, France)
Mme Sylvaine CORDIER, Directeur de recherche (Inserm, Rennes, France)
Remerciements

Je remercie Bernard Jégou, Directeur du Groupe d’Etude de la Reproduction chez l’Homme et les Mammifères (U625 Inserm), de m’avoir accueillie dans son laboratoire durant ces trois années de travail de thèse.

Je remercie sincèrement Sylvaine Cordier qui, outre sa qualité scientifique, a toujours su m’accorder de son temps, une écoute attentive, des réflexions justes et très constructives, et une confiance extrêmement valorisante.

Ce travail est le résultat de toute une équipe de personnels chercheurs et hospitaliers : Michel Bahuau ; Elisabeth Robert-Gnansia, Janine Goujard, Christine Francannet, pour leur travail de coordination ; Agnès Nelva, Christine Herman, Sylvie Maisonnial, Dr Bonnet, and Dr Dye pour la collecte des données ; Claire Perret, Richard H Finnell, Huiping Zhu, Edward Lammer, David Iovannisci pour la détermination des polymorphismes ; Brigitte Dananché pour son expertise d’évaluation des expositions professionnelles ; Pr Vasquez, Pr Beziat, Dr James-Pangaud, Dr Paulus, Pr Raphaël et Pr Mondié pour le recrutement des enfants atteints de fente orale ; Pr Chatelain, Pr Dodat, Pr Malpuech, Pr Jouk et les maternités de Tenon et Rothschild (Pr Uzan) pour le recrutement des enfants témoins ; Pr Potier de Courcy et Pr Hercberg pour leur contribution et leur aide à l’élaboration du questionnaire alimentaire ; Dr Cambien, Pr Morel et Dr Creveaux pour leur aide à l’analyse de biologie moléculaire ; et enfin, toutes les familles qui ont choisi de participer à cette étude.

Parmi l’ensemble des participants à cette enquête épidémiologique, je souhaite remercier plus particulièrement Claire Perret pour sa disponibilité, sa patience et sa minutie dans son travail et tous nos échanges, Elisabeth Robert-Gnansia pour sa gentillesse, ses conseils et ses encouragements, Janine Goujard d’avoir accepté si naturellement son rôle d’évaluation de ce travail de thèse en tant que membre du jury, Richard H Finnell et Edward Lammer pour leur investissement spontané dans ce projet et leur générosité.

Je tiens à remercier Catherine Bonaïti-Pellié et Marguerite Guiguet de m’avoir soutenu et encouragé dès l’amorce de ce projet de thèse. Je remercie Clarice Weinberg et Richard Morris pour leur disponibilité et leur conseil technique.

Un grand merci à tous mes collègues, permanents et de passage, de bureau et d’équipe, qui sans le savoir ont amplement participé à l’élaboration de ce travail : Christine, Anne-Marie, Céline, Cristina, Luc, Johanne, Odile, Véronique, Florence, Laurence, Catherine et beaucoup d’autres.

Je remercie vivement Laurence Tiret et le Professeur Julian Little pour leur rigueur et leur excellence dans le travail d’évaluation et de relecture, en tant que rapporteurs de ma thèse. Un grand merci à Denis Hémon pour son enthousiasme à assurer le rôle de Président de jury pour ce travail de thèse.
Je remercie Pierre Druilhet qui depuis quelques années m’a toujours suivi et soutenu dans mes projets professionnels, d’avoir accepté de participer à l’évaluation de ce travail.
Enfin, je souhaite conclure ces remerciements en exprimant ma sincère et profonde reconnaissance pour trois de mes enseignants et instituteurs : Laurent Augier, professeur d’économie à l’université de La Rochelle, Madame Sardet, enseignante d’histoire-géographie au collège de Goise à Niort, Monsieur Benoît, instituteur à l’école Jean Jaurès à Niort.



Financements

Ce travail de thèse a été soutenu par deux programmes de financement :
- Inserm (Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale) : Poste d’accueil pour Ingénieur de Grandes Ecoles (novembre 2002-octobre 2003 ; novembre 2003-octobre 2004)
- FRM (Fondation Recherche Médicale) : Aide financière « Fin de thèse » (novembre 2004-octobre 2005)

L’enquête épidémiologique a été financée par le programme « Interactions entre les déterminants de la Santé » de l’Inserm et par le programme « Recherche en Environment-Santé » du Ministère de l’Environnement.
Les génotypages realisés au Texas (R.H.Finnell) ont bénéficié du soutien financier des National Institutes of Health (grants DE12898 and HL66398), et de l’agence US Environmental Protection Agency (Grant No. 82829201).
Productions scientifiques issues du projet de thèse

Publication

Chevrier C, Perret C, Bahuau M, Nelva A, Herman C, Francannet C, Robert-Gnansia E, Cordier S. Interaction between ADH1C polymorphism and maternal alcohol intake in the risk of nonsyndromic oral clefts: an evaluation of the contribution of the child and maternal genotypes. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2005; 73(2):114-22.


Articles en révision

Chevrier C, Perret C, Bahuau M, Zhu H, Nelva A, Herman C, Francannet C, Robert-Gnansia E, Finnell RH, Cordier S. Fetal and maternal C677T mutation of MTHFR gene, maternal folate intake and the risk of nonsyndromic oral clefts. (Soumis à American Journal of Medical Genetics: Part A)

Chevrier C, Dananché B, Bahuau M, Nelva A, Herman C, Francannet C, Robert-Gnansia E, Cordier S
Occupational exposure to organic solvent mixtures during pregnancy and the risk of nonsyndromic oral clefts. (Soumis à Occupational and Environmental Medicine)


Communications scientifiques

Chevrier C, Dananché B, Bahuau M, Francannet C, Robert-Gnansia E, Perret C, Lammer E, Cordier S. Exposition maternelle aux solvants et risque de fentes orales. Congrès international organisé par l’Association des Epidémiologistes de Langue Française (ADELF), Environnement et Santé, 21-23 septembre 2005 Québec (Canada)

Chevrier C, Perret C, Bahuau M, Zhu H, Nelva A, Herman C, Francannet C, Robert-Gnansia E, Finnell RH, Cordier S. Rôles de l’apport alimentaire en folates de la mère et du polymorphisme C677T de la MTHFR, sur le Risque de fentes orales. Rencontre Rennaise sur la Reproduction, 7-8 February 2005 Rennes

Chevrier C, Bahuau M, Francannet C, Robert-Gnansia E., Perret C, Cordier S. Oral Clefts, Maternal Exposure To Solvents And Cyp2E1 Polymorphism. The 16th Conference of the International Society for Environmental Epidemiology, 1-4 Août 2004 New York (USA). Epidemiology 2004; 15(4): S184-5.

Chevrier C, Cordier S. Mesure d’association génétique avec le risque de fentes orales. Congrès Biométrie et Epidémiologie. Société Française de Biométrie (SFB) et Association des Epidémiologistes de Langue Française (ADELF), 15-16 Septembre 2003 Lille

Chevrier C, Robert-Gnansia E, Bahuau M, Francannet C, Nelva A, Herman C, Guiguet M, Cordier S. Influence des polymorphismes du gène de l'ADH3 sur le risque de fentes orales chez les enfants de mères exposées à l'alcool et à ses dérivés. Congrès de la Société Française de génétique Humaine (SFGH), 3-4 Avril 2003 Clermont Ferrand



Sommaire

 TOC \o "3-6" \h \z \t "Titre 1;2;Titre;1"  HYPERLINK \l "_Toc114024920" Sommaire  PAGEREF _Toc114024920 \h 5
 HYPERLINK \l "_Toc114024921" Introduction générale  PAGEREF _Toc114024921 \h 9
 HYPERLINK \l "_Toc114024922" Introduction  PAGEREF _Toc114024922 \h 11
 HYPERLINK \l "_Toc114024923" A. Définition des fentes orales et notions d’embryologie  PAGEREF _Toc114024923 \h 11
 HYPERLINK \l "_Toc114024924" B. Fréquence des fentes orales  PAGEREF _Toc114024924 \h 11
 HYPERLINK \l "_Toc114024925" B. 1. Mesure par la prévalence  PAGEREF _Toc114024925 \h 14
 HYPERLINK \l "_Toc114024926" B. 2. Hétérogénéité des fentes orales  PAGEREF _Toc114024926 \h 14
 HYPERLINK \l "_Toc114024927" B. 3. Variations temporelles de la prévalence  PAGEREF _Toc114024927 \h 15
 HYPERLINK \l "_Toc114024928" B. 4. Variations géographiques de la prévalence  PAGEREF _Toc114024928 \h 15
 HYPERLINK \l "_Toc114024929" C. Conséquence et problème de Santé Publique  PAGEREF _Toc114024929 \h 16
 HYPERLINK \l "_Toc114024930" L’étiologie complexe des fentes orales  PAGEREF _Toc114024930 \h 18
 HYPERLINK \l "_Toc114024931" A. Epidémiologie environnementale des fentes orales  PAGEREF _Toc114024931 \h 18
 HYPERLINK \l "_Toc114024932" A. 1. Sexe et facteurs socio-démographiques  PAGEREF _Toc114024932 \h 18
 HYPERLINK \l "_Toc114024933" A. 2. Epilepsie et antiépileptiques  PAGEREF _Toc114024933 \h 18
 HYPERLINK \l "_Toc114024934" A. 3. Vitamines  PAGEREF _Toc114024934 \h 19
 HYPERLINK \l "_Toc114024935" A. 4. Consommation maternelle de tabac  PAGEREF _Toc114024935 \h 22
 HYPERLINK \l "_Toc114024936" A. 5. Consommation maternelle d’alcool  PAGEREF _Toc114024936 \h 23
 HYPERLINK \l "_Toc114024937" A. 6. Expositions aux solvants organiques et aux pesticides  PAGEREF _Toc114024937 \h 25
 HYPERLINK \l "_Toc114024938" A.6.i. Expositions professionnelles de la mère aux solvants organiques  PAGEREF _Toc114024938 \h 25
 HYPERLINK \l "_Toc114024939" A.6.ii. Expositions environnementales aux solvants organiques  PAGEREF _Toc114024939 \h 26
 HYPERLINK \l "_Toc114024940" A.6.iii. Expositions aux pesticides  PAGEREF _Toc114024940 \h 26
 HYPERLINK \l "_Toc114024941" A. 7. Autres facteurs de risque potentiels  PAGEREF _Toc114024941 \h 26
 HYPERLINK \l "_Toc114024942" B. Influences génétiques  PAGEREF _Toc114024942 \h 27
 HYPERLINK \l "_Toc114024943" B. 1. Ce que les études de jumeaux nous apprennent sur la contribution génétique ?  PAGEREF _Toc114024943 \h 27
 HYPERLINK \l "_Toc114024944" B. 2. Les études d’association génétique  PAGEREF _Toc114024944 \h 28
 HYPERLINK \l "_Toc114024945" B.2.i. Transforming Growth Factor alpha TGF±  PAGEREF _Toc114024945 \h 28
 HYPERLINK \l "_Toc114024946" B.2.ii. Transforming Growth Factor beta3 TGF²3  PAGEREF _Toc114024946 \h 30
 HYPERLINK \l "_Toc114024947" B.2.iii. Homeobox MSX1  PAGEREF _Toc114024947 \h 30
 HYPERLINK \l "_Toc114024948" B.2.iv. Autres gènes impliqués dans le développement embryonnaire  PAGEREF _Toc114024948 \h 31
 HYPERLINK \l "_Toc114024949" B.2.v. MéthylèneTétraHydroFolate Réductase MTHFR  PAGEREF _Toc114024949 \h 32
 HYPERLINK \l "_Toc114024950" B.2.vi. Autres gènes de métabolisme  PAGEREF _Toc114024950 \h 33
 HYPERLINK \l "_Toc114024951" B.2.vii. Marqueurs anonymes  PAGEREF _Toc114024951 \h 34
 HYPERLINK \l "_Toc114024952" C. Interactions gène-environnement  PAGEREF _Toc114024952 \h 34
 HYPERLINK \l "_Toc114024953" C. 1. Maryland  PAGEREF _Toc114024953 \h 34
 HYPERLINK \l "_Toc114024954" C. 2. Californie  PAGEREF _Toc114024954 \h 35
 HYPERLINK \l "_Toc114024955" C. 3. Iowa  PAGEREF _Toc114024955 \h 36
 HYPERLINK \l "_Toc114024956" C. 4. Danemark  PAGEREF _Toc114024956 \h 37
 HYPERLINK \l "_Toc114024957" C. 5. Pays-Bas  PAGEREF _Toc114024957 \h 37
 HYPERLINK \l "_Toc114024958" C. 6. Norvège  PAGEREF _Toc114024958 \h 38
 HYPERLINK \l "_Toc114024959" C. 7. Conclusion  PAGEREF _Toc114024959 \h 39
 HYPERLINK \l "_Toc114024960" D. Bilan  PAGEREF _Toc114024960 \h 43
 HYPERLINK \l "_Toc114024961" Etat de l’art des méthodes statistiques d’évaluation d’une interaction gène-environnement  PAGEREF _Toc114024961 \h 44
 HYPERLINK \l "_Toc114024962" A. Randomisation mendélienne  PAGEREF _Toc114024962 \h 45
 HYPERLINK \l "_Toc114024963" A. 1. Les lois de Mendel  PAGEREF _Toc114024963 \h 45
 HYPERLINK \l "_Toc114024964" A. 2. Le concept de la randomisation mendélienne  PAGEREF _Toc114024964 \h 46
 HYPERLINK \l "_Toc114024965" A. 3. Contribution de la randomisation mendélienne à l’épidémiologie  PAGEREF _Toc114024965 \h 46
 HYPERLINK \l "_Toc114024966" A. 4. Limites de la randomisation mendélienne  PAGEREF _Toc114024966 \h 47
 HYPERLINK \l "_Toc114024967" B. Mesure d’une association entre un gène et le risque d’une maladie  PAGEREF _Toc114024967 \h 47
 HYPERLINK \l "_Toc114024968" B. 1. Approche cas-témoins  PAGEREF _Toc114024968 \h 47
 HYPERLINK \l "_Toc114024969" B.1.i. Principe de la mesure d’une association  PAGEREF _Toc114024969 \h 47
 HYPERLINK \l "_Toc114024970" B.1.ii. Modélisation de l’association : logistique ou log-linéaire.  PAGEREF _Toc114024970 \h 48
 HYPERLINK \l "_Toc114024971" B.1.iii. Test de l’association et Intervalle de confiance  PAGEREF _Toc114024971 \h 49
 HYPERLINK \l "_Toc114024972" B.1.iv. Biais de stratification génétique de population  PAGEREF _Toc114024972 \h 50
 HYPERLINK \l "_Toc114024973" iv.a. Définition  PAGEREF _Toc114024973 \h 50
 HYPERLINK \l "_Toc114024974" iv.b. Quel biais ?  PAGEREF _Toc114024974 \h 50
 HYPERLINK \l "_Toc114024975" iv.c. Détection et mesure d’association en présence d’une stratification génétique de population  PAGEREF _Toc114024975 \h 51
 HYPERLINK \l "_Toc114024976" iv.d. Quantification du biais et discussion  PAGEREF _Toc114024976 \h 52
 HYPERLINK \l "_Toc114024977" B. 2. Approche cas-parents  PAGEREF _Toc114024977 \h 53
 HYPERLINK \l "_Toc114024978" B.2.i. Association mesurée par un déséquilibre de transmission allélique  PAGEREF _Toc114024978 \h 53
 HYPERLINK \l "_Toc114024979" i.a. Premières approches  PAGEREF _Toc114024979 \h 53
 HYPERLINK \l "_Toc114024980" i.b. Les tests de déséquilibre de transmission allélique  PAGEREF _Toc114024980 \h 54
 HYPERLINK \l "_Toc114024981" i.c. Extensions du TDT  PAGEREF _Toc114024981 \h 56
 HYPERLINK \l "_Toc114024982" i.d. Hypothèses et Limites du TDT  PAGEREF _Toc114024982 \h 57
 HYPERLINK \l "_Toc114024983" B.2.ii. Approche génotypique  PAGEREF _Toc114024983 \h 57
 HYPERLINK \l "_Toc114024984" ii.a. Approche des pseudo-sibs  PAGEREF _Toc114024984 \h 57
 HYPERLINK \l "_Toc114024985" ii.b. Méthodologie log-linéaire (Weinberg et al. 1998)  PAGEREF _Toc114024985 \h 60
 HYPERLINK \l "_Toc114024986" ii.c. Hypothèses, principe de fonctionnement et limites  PAGEREF _Toc114024986 \h 61
 HYPERLINK \l "_Toc114024987" ii.d. Extensions lorsque les génotypes des parents sont manquants  PAGEREF _Toc114024987 \h 63
 HYPERLINK \l "_Toc114024988" C. Evaluation d’une interaction entre un gène et un facteur environnemental  PAGEREF _Toc114024988 \h 64
 HYPERLINK \l "_Toc114024989" C. 1. Approche cas-témoins  PAGEREF _Toc114024989 \h 64
 HYPERLINK \l "_Toc114024990" C.1.i. Modélisation logistique  PAGEREF _Toc114024990 \h 64
 HYPERLINK \l "_Toc114024991" C.1.ii. Hypothèses, Limite, Puissance, Faisabilité  PAGEREF _Toc114024991 \h 66
 HYPERLINK \l "_Toc114024992" C.1.iii. L’alternative Cas-seuls  PAGEREF _Toc114024992 \h 67
 HYPERLINK \l "_Toc114024993" iii.a. Principe  PAGEREF _Toc114024993 \h 67
 HYPERLINK \l "_Toc114024994" iii.b. Hypothèses, Limite, Puissance  PAGEREF _Toc114024994 \h 68
 HYPERLINK \l "_Toc114024995" C.1.iv. L’alternative mixte : modélisation log-linéaire  PAGEREF _Toc114024995 \h 69
 HYPERLINK \l "_Toc114024996" C.1.v. Autres alternatives  PAGEREF _Toc114024996 \h 70
 HYPERLINK \l "_Toc114024997" C. 2. Approche cas-parents  PAGEREF _Toc114024997 \h 70
 HYPERLINK \l "_Toc114024998" C.2.i. Méthodologie log-linéaire  PAGEREF _Toc114024998 \h 71
 HYPERLINK \l "_Toc114024999" C.2.ii. Hypothèses, Limites et Puissance  PAGEREF _Toc114024999 \h 72
 HYPERLINK \l "_Toc114025000" D. Tableau-bilan de l’évaluation d’une interaction gène-environnment  PAGEREF _Toc114025000 \h 73
 HYPERLINK \l "_Toc114025001" E. Mesure des effets d’empreintes parentales  PAGEREF _Toc114025001 \h 74
 HYPERLINK \l "_Toc114025002" Objectif du projet  PAGEREF _Toc114025002 \h 75
 HYPERLINK \l "_Toc114025003" Matériel & Méthodes  PAGEREF _Toc114025003 \h 77
 HYPERLINK \l "_Toc114025004" Population  PAGEREF _Toc114025004 \h 79
 HYPERLINK \l "_Toc114025005" A. Enquête épidémiologique  PAGEREF _Toc114025005 \h 79
 HYPERLINK \l "_Toc114025006" A. 1. Recrutement des sujets  PAGEREF _Toc114025006 \h 79
 HYPERLINK \l "_Toc114025007" A.1.i. Les cas  PAGEREF _Toc114025007 \h 79
 HYPERLINK \l "_Toc114025008" A.1.ii. Les témoins  PAGEREF _Toc114025008 \h 79
 HYPERLINK \l "_Toc114025009" A. 2. Collecte d’informations  PAGEREF _Toc114025009 \h 80
 HYPERLINK \l "_Toc114025010" A.2.i. Questionnaire à la mère  PAGEREF _Toc114025010 \h 80
 HYPERLINK \l "_Toc114025011" A.2.ii. Evaluation des expositions professionnelles  PAGEREF _Toc114025011 \h 81
 HYPERLINK \l "_Toc114025012" B. Informations génétiques  PAGEREF _Toc114025012 \h 82
 HYPERLINK \l "_Toc114025013" B. 1. Prélèvements biologiques  PAGEREF _Toc114025013 \h 82
 HYPERLINK \l "_Toc114025014" B. 2. Génotypage  PAGEREF _Toc114025014 \h 82
 HYPERLINK \l "_Toc114025015" B. 3. Effectifs des informations génétiques disponibles  PAGEREF _Toc114025015 \h 84
 HYPERLINK \l "_Toc114025016" B. 4. Nomenclature  PAGEREF _Toc114025016 \h 85
 HYPERLINK \l "_Toc114025017" Stratégie d’analyse  PAGEREF _Toc114025017 \h 87
 HYPERLINK \l "_Toc114025018" Description de la population  PAGEREF _Toc114025018 \h 88
 HYPERLINK \l "_Toc114025019" A. Description des populations de cas non syndromiques et de témoins  PAGEREF _Toc114025019 \h 88
 HYPERLINK \l "_Toc114025020" B. Discussion des biais potentiels de l’enquête épidémiologique  PAGEREF _Toc114025020 \h 90
 HYPERLINK \l "_Toc114025021" B. 1. Biais de sélection  PAGEREF _Toc114025021 \h 90
 HYPERLINK \l "_Toc114025022" B.1.i. Le recrutement hospitalier  PAGEREF _Toc114025022 \h 90
 HYPERLINK \l "_Toc114025023" B.1.ii. La non-réponse  PAGEREF _Toc114025023 \h 91
 HYPERLINK \l "_Toc114025024" B. 2. Biais de classement  PAGEREF _Toc114025024 \h 92
 HYPERLINK \l "_Toc114025025" B. 3. Biais de confusion  PAGEREF _Toc114025025 \h 92
 HYPERLINK \l "_Toc114025026" Résultats  PAGEREF _Toc114025026 \h 95
 HYPERLINK \l "_Toc114025027" Rôle d’un polymorphisme du gène ADH1C en interaction avec la consommation maternelle d’alcool sur le risque de fentes orales non syndromiques  PAGEREF _Toc114025027 \h 97
 HYPERLINK \l "_Toc114025028" A. Matériel et Méthodes  PAGEREF _Toc114025028 \h 98
 HYPERLINK \l "_Toc114025029" A. 1. Définition des expositions  PAGEREF _Toc114025029 \h 98
 HYPERLINK \l "_Toc114025030" A. 2. Analyses statistiques  PAGEREF _Toc114025030 \h 99
 HYPERLINK \l "_Toc114025031" A.2.i. Comparaison cas-témoins  PAGEREF _Toc114025031 \h 99
 HYPERLINK \l "_Toc114025032" A.2.ii. Analyse des triades  PAGEREF _Toc114025032 \h 99
 HYPERLINK \l "_Toc114025033" B. Résultats  PAGEREF _Toc114025033 \h 100
 HYPERLINK \l "_Toc114025034" B. 1. Comparaison cas-témoins  PAGEREF _Toc114025034 \h 100
 HYPERLINK \l "_Toc114025035" B. 2. Analyse des triades  PAGEREF _Toc114025035 \h 101
 HYPERLINK \l "_Toc114025036" B.2.i. Rôle des génotypes ADH1C de l’enfant et de la mère  PAGEREF _Toc114025036 \h 101
 HYPERLINK \l "_Toc114025037" B.2.ii. Empreinte parentale  PAGEREF _Toc114025037 \h 101
 HYPERLINK \l "_Toc114025038" B.2.iii. Interaction entre la consommation maternelle d’alcool et les génotypes ADH1C de l’enfant et de la mère  PAGEREF _Toc114025038 \h 102
 HYPERLINK \l "_Toc114025039" B. 3. Tableaux et figures  PAGEREF _Toc114025039 \h 103
 HYPERLINK \l "_Toc114025040" C. Discussion  PAGEREF _Toc114025040 \h 107
 HYPERLINK \l "_Toc114025041" Les génotypes MTHFR C677T de l’enfant et de la mère, l’apport maternel en folates et le risque de fentes orales non syndromiques  PAGEREF _Toc114025041 \h 112
 HYPERLINK \l "_Toc114025042" A. Matériel et Méthodes  PAGEREF _Toc114025042 \h 113
 HYPERLINK \l "_Toc114025043" A. 1. Définition des apports maternels en folates  PAGEREF _Toc114025043 \h 113
 HYPERLINK \l "_Toc114025044" A. 2. Analyse statistique  PAGEREF _Toc114025044 \h 113
 HYPERLINK \l "_Toc114025045" A.2.i. Comparaison cas-témoins  PAGEREF _Toc114025045 \h 113
 HYPERLINK \l "_Toc114025046" A.2.ii. Analyse des triades  PAGEREF _Toc114025046 \h 114
 HYPERLINK \l "_Toc114025047" B. Résultats  PAGEREF _Toc114025047 \h 114
 HYPERLINK \l "_Toc114025048" B. 1. Génotypes MTHFR C677T  PAGEREF _Toc114025048 \h 114
 HYPERLINK \l "_Toc114025049" B. 2. Interaction Génotype MTHFR C677T et statut en folates de la mère  PAGEREF _Toc114025049 \h 115
 HYPERLINK \l "_Toc114025050" B. 3. Tableaux et figures  PAGEREF _Toc114025050 \h 116
 HYPERLINK \l "_Toc114025051" C. Discussion  PAGEREF _Toc114025051 \h 121
 HYPERLINK \l "_Toc114025052" L’exposition professionnelle de la mère aux solvants organiques en interaction avec des gènes de métabolisme/détoxication, sur le risque de fentes orales non syndromiques  PAGEREF _Toc114025052 \h 125
 HYPERLINK \l "_Toc114025053" A. Matériel et Méthodes  PAGEREF _Toc114025053 \h 127
 HYPERLINK \l "_Toc114025054" A. 1. Définition de l’exposition  PAGEREF _Toc114025054 \h 127
 HYPERLINK \l "_Toc114025055" A. 2. Analyse statistique  PAGEREF _Toc114025055 \h 127
 HYPERLINK \l "_Toc114025056" B. Résultats  PAGEREF _Toc114025056 \h 128
 HYPERLINK \l "_Toc114025057" B. 1. Expositions maternelles aux solvants  PAGEREF _Toc114025057 \h 128
 HYPERLINK \l "_Toc114025058" B. 2. Interaction gène-environnement  PAGEREF _Toc114025058 \h 129
 HYPERLINK \l "_Toc114025059" B.2.i. Interaction statistique  PAGEREF _Toc114025059 \h 129
 HYPERLINK \l "_Toc114025060" B.2.ii. Rôles propres des gènes de métabolisme  PAGEREF _Toc114025060 \h 130
 HYPERLINK \l "_Toc114025061" B. 3. Tableaux  PAGEREF _Toc114025061 \h 131
 HYPERLINK \l "_Toc114025062" C. Discussion  PAGEREF _Toc114025062 \h 137
 HYPERLINK \l "_Toc114025063" Conclusion générale  PAGEREF _Toc114025063 \h 143
 HYPERLINK \l "_Toc114025064" Résumé des résultats  PAGEREF _Toc114025064 \h 145
 HYPERLINK \l "_Toc114025065" Discussion du biais potentiel de stratification de population  PAGEREF _Toc114025065 \h 147
 HYPERLINK \l "_Toc114025066" Puissance statistique des tests d’interactions gène-environnement  PAGEREF _Toc114025066 \h 149
 HYPERLINK \l "_Toc114025067" Discussion du choix a priori des polymorphismes  PAGEREF _Toc114025067 \h 154
 HYPERLINK \l "_Toc114025068" Bibliographie & AUTRES REFERENCES  PAGEREF _Toc114025068 \h 157
 HYPERLINK \l "_Toc114025077" Annexes  PAGEREF _Toc114025077 \h 175
 HYPERLINK \l "_Toc114025078" Index des tableaux  PAGEREF _Toc114025078 \h 177
 HYPERLINK \l "_Toc114025079" Glossaire  PAGEREF _Toc114025079 \h 179
 HYPERLINK \l "_Toc114025080" Annexe 1 : Tests associés à l’estimation du maximum de vraisemblance  PAGEREF _Toc114025080 \h 181
 HYPERLINK \l "_Toc114025081" Annexe 2 : Causes d’hospitalisation des témoins  PAGEREF _Toc114025081 \h 182
 HYPERLINK \l "_Toc114025082" Annexe 3 : Complément des résultats du gène ADH1C sur le risque de fentes orales, en interaction avec l’exposition maternelle à l’alcool  PAGEREF _Toc114025082 \h 183
 HYPERLINK \l "_Toc114025083" Annexe 4 : Complément des résultats sur le gène MTHFR et l’apport alimentaire en folates  PAGEREF _Toc114025083 \h 186
 HYPERLINK \l "_Toc114025084" Annexe 5 : Complément des résultats sur les gènes CYP2E1, GSTM1 et GSTT1 et le risque de fentes orales  PAGEREF _Toc114025084 \h 192
 HYPERLINK \l "_Toc114025085" Annexe 6 : Effectifs du tableau 42  PAGEREF _Toc114025085 \h 199
 HYPERLINK \l "_Toc114025086" Annexe 7 : Puissance statistique a posteriori des tests d’association pour chaque facteur environnemental et chaque gène, par le logiciel QUANTO  PAGEREF _Toc114025086 \h 200

Introduction générale

1
Introduction

Il est convenu de distinguer parmi les fentes orales deux groupes anatomocliniques correspondant à des processus de développement embryonnaire différents : les fentes labiopalatines (regroupant les fentes labiales isolées ou associées à une fente palatine), notées FL/P, et les fentes palatines isolées, FP.

Définition des fentes orales et notions d’embryologie
Le développement de la face débute dès la 4ème et 5ème semaine de gestation. L’apparition d’une fente orale résulte d’une anomalie de fusion impliquant les bourgeons faciaux et/ou les processus palatins. A la fin de la 5ème semaine, les bourgeons faciaux se sont formés : il s’agit du bourgeon frontal, du bourgeon maxillaire, des bourgeons nasaux internes et externes (Figure 1). Au cours des deux semaines suivantes, le développement de la face progresse considérablement. Le processus maxillaire supérieur se développe et rétrécit la fente buccale d’origine (Figure 2). Les bourgeons nasaux internes se rejoignent et forment en partie intérieure le palais primaire. Les parties intérieures des processus maxillaires supérieurs sont nommées processus palatins. A ce stade du développement, une fente labiale peut se constituer en présence de perturbations dans la fusion du bourgeon nasal interne avec le processus maxillaire supérieur. Une fente labiale peut être uni- ou bi-latérale et peut être associée à une fente du palais primaire (communément appelée fente labiopalatine).

Une autre zone de fusion entre le bourrelet nasal externe et le processus maxillaire supérieur forme le sillon lacrymo-nasal, qui se prolongera jusqu’au coin interne de l’œil à la 10ème semaine pour former l’aile du nez. A la 7ème semaine de développement, les processus palatins qui se situent bilatéralement sous le bord de la langue (Figure 3), se redressent (Figure 4) et fusionnent au-dessus de la langue (Figure 5). Cette fusion forme le palais secondaire qui divise l’espace entre le conduit nasal et la cavité buccale définitifs. Une anomalie lors du redressement ou lors de la fusion des processus palatins engendre une fente palatine (partielle ou totale).

Fréquence des fentes orales
Un rapport sur les anomalies craniofaciales issu d’un congrès organisé par l’Organisation Mondiale de la Santé (Global registry and database on craniofacial anomalies, Report of a World Health Organization Registry Meeting on Craniofacial Anomalies, Brazil 2001), estime, en moyenne, qu’un enfant sur 700 naissances vivantes dans le monde en 2001 serait atteint d’une FL/P ou d’une FP.


Figure  SEQ Figure \* ARABIC 1: Vue frontale de la face. (A) Embryon de 5 semaines. (B) Embryon de 6 semaines.1







Figure  SEQ Figure \* ARABIC 2 : Vue frontale de la face. (A) Embryon de 7 semaines. (B) Embryon de 10 semaines.1





Figure  SEQ Figure \* ARABIC 3: Embryon de 6 semaines et demie. (A) Coupe frontale de la région céphalique. (B) Vue centrale des processus palatins


Figure  SEQ Figure \* ARABIC 4: Embryon de 7 semaines. (A) Coupe frontale de la région céphalique. (B) Vue centrale des processus palatins1


Figure  SEQ Figure \* ARABIC 5: Fusion des processus palatins. (A) Coupe frontale de la région céphalique. (B) Vue centrale des processus palatins1

Mesure par la prévalence
L’étude de la population à risque de fentes orales devrait inclure toutes les conceptions vivantes à la fin du processus normal de fusion. Or il n’est pas possible d’évaluer l’ensemble des conceptions qui se produisent et survivent jusqu’à cette date précoce du développement embryonnaire, ni d’évaluer si une fusion pathologique s’est produite ou non à cette date. L’incidence des fentes orales ne peut donc pas être obtenue. En revanche, il est classique de mesurer la proportion de fentes orales parmi les naissances (d’enfants vivants ou mort-nés) et les interruptions de grossesse se produisant après le premier trimestre, soit la prévalence des fentes orales (Leck 1972).

Dans un objectif de recherche étiologique, la mesure de prévalence est cependant limitée et son usage peut entraîner quelques résultats paradoxaux. Lorsqu’une exposition modérée conduit à un risque accru de fentes orales et qu’une exposition intense du même facteur engendre des fausses couches spontanées avant le premier trimestre, cette situation pourrait amener à conclure qu’une réduction du niveau d’exposition est associée à une augmentation de la prévalence des fentes orales.
Hétérogénéité des fentes orales
Les fentes orales sont un groupe de malformations congénitales très hétérogènes selon des éléments cliniques mais aussi étiologiques. Dans les études épidémiologiques à visée étiologique, il est important de distinguer différents types de fentes orales afin de déterminer les facteurs de risque spécifiques.

Les fentes orales peuvent être dissociées selon leur forme unilatérale (la plus commune, environ 80% de l’ensemble des fentes orales), ou bilatérale (forme la plus sévère).

La ressource OMIM (the Online Mendelian Inheritance in Man) estime la présence de syndrome génétique connu pour environ 15% des fentes orales. Cette proportion est variable selon la définition et la classification d’une fente orale non syndromique : d’autres ressources rapportent entre 2 et 25% de cas syndromiques pour les FL/P, et entre 10 et 50% pour les FP (Saal 2002, Mossey et Little 2002). Parmi les 85% restantes (dites non syndromiques), OMIM estime que la moitié est associée à une autre anomalie ; l’autre moitiée est dite « forme isolée ». Au total, selon la source OMIM, nous pouvons lister 174 désordres mendéliens associés à une FL/P et 312 à une FP (Saal 2002).

De façon générale, une FP est plus souvent syndromique ou associée à une autre malformation qu’une FL/P. Le syndrome de Stickler est identifié comme la forme syndromique la plus fréquente des FP (Saal 2002).
Variations temporelles de la prévalence
L’existence d’une tendance temporelle à l’augmentation de la prévalence des fentes orales est très contreversée. Les tendances apparentes peuvent être dues à des meilleurs diagnostics, des processus d’enregistrement plus performants, une mortalité néonatale décroissante, un accroissement du nombre de tératogènes environnementaux… Les meilleures données sur lesquelles nous pouvons baser notre jugement d’une tendance croissante ou décroissante de la prévalence des fentes orales dans le temps, sont les registres qui requièrent des critères et des infrastructures relativement constants dans le temps sur une population géographique définie.

Le registre du Danemark, qui intègre un des systèmes d’enregistrement des enfants atteints les plus exhaustifs (depuis 1936) et des procédures rigoureuses d’évaluation, rapporte tout d’abord une augmentation légère de la prévalence des fentes orales jusqu’en 1961, puis des prévalences constantes sur la période de 1962 à 1987, avec environ 1.4 FL/P et 0.8 FP pour 1000 naissances (Christensen 1999a). Une mise à jour récente du registre a permis d’inclure toutes les naissances vivantes du Danemark de 1988 à 2001. Les nouvelles données du registre ne rapportent aucune tendance à la diminution ou à l’augmentation sur cette période de la prévalence des fentes orales non syndromiques (malgré une baisse de la consommation maternelle de tabac pendant la grossesse sur cette période et des recommandations de suppléments vitaminiques en acide folique depuis 1997 au Danemark, Bille et al. 2005b).

A partir de registres européens de malformations congénitales, le réseau EUROCAT (EUropean Registry Of Congenital Anomalies and Twins) n’observe pas de tendance globale en Europe en faveur d’un accroissement ou d’une diminution des prévalences de FL/P ou de FP sur la période de 1980 à 2003 (Données de prévalence disponibles sur http://www.eurocat.ulster.ac.uk/).
Variations géographiques de la prévalence
En France, trois systèmes d’enregistrement de malformations congénitales sont disponibles :
le registre Centre-Est qui a débuté en 1973 et s’étend aujourd’hui aux régions Rhône-Alpes et Auvergne (environ 90 000 naissances annuelles).
un programme à Paris initié en 1975 couvrant les maternités parisiennes (38 500 naissances annuelles)
un registre sur la région autour de Strasbourg (limitée au département du Bas-Rhin), débutant en 1979 (13 500 naissances annuelles).

Ces trois registres sont membres du système d’enregistrement d’EUROCAT. Les prévalences de FL/P et de FP mesurées dans ces registres sont présentées dans le  REF _Ref102816153 \h  \* MERGEFORMAT Tableau 1. Aucune tendance temporelle n’est observée sur la période de 1987 à 2001. En revanche, des disparités régionales en France sont constatées, particulièrement importantes pour la prévalence des FL/P (de 6.3 à 10.7 FL/P pour 10 000 naissances entre 1997 et 2001).

Tableau  SEQ Tableau \* ARABIC 1: Prévalence des fentes orales en France
Prévalence pour 10 000 naissances
(vivantes ou mort-nées)FL/PFPRegistre Centre-Est
1987-1991
1992-1996
1997-2001
6.5
7.7
6.3
4.6
6.3
5.5Paris
1987-1991
1992-1996
1997-2001
6.6
6.7
6.6
4.2
4.4
5.1Strasbourg
1987-1991
1992-1996
1997-2001
9.5
12.8
10.7
8.9
9.2
5.1Sources :
Rapport annuel de l’ICBDMS (International Clearinghouse for Birth Defects Monitoring Systems) 2004, http://www.icbd.org/document/AR2004/index.htm
En Europe, un gradient nord-sud est observé pour la prévalence des FL/P, avec les plus fortes prévalences en Norvège, Danemark, Suède et Irlande (>10 pour 10 000 naissances), des prévalences moyennes en Europe Centrale et les plus faibles prévalences en Europe du Sud (242µg/jour):
0.26 [0.09-0.72]  Etats-UnisKhoury et al. 1989*Atlanta 1968-1980
345 cas, 2809 témoinsInterview au téléphone3 mois avant jusqu’ à 3 mois après conceptionFL/P : 0.74 [0.56-0.97]
FP : 0.93 [0.62-1.40]Itikala et al. 2001*Atlanta 1968-1980
309 cas, 3029 témoinsInterview au téléphoneUtilisation régulière à partir du 1er mois de grossesse au plus tardFL/P : 0.52 [0.34-0.80]
FP : 0.81 [0.44-1.52]Shaw et al. 1995Californie 1987-1989
731 cas, 734 témoinsInterview au téléphone
+ Consommation de CEREALes fortifiées en acide folique au petit déjeuner (oui/non) MV : 1 mois avant jusqu’à 2 mois après conception

CEREAL : tous les matinsMV :
FL/P : 0.50 [0.36-0.68]
FP : 0.73 [0.46-1.20]
CEREAL (+ pas de MV):
FL/P: 0.41 [0.17-0.98]
FP : 0.26 [0.03-1.5]Hayes et al. 1996Boston, Philadelphie, Toronto 1988-1991
303 cas, 1167 témoinsInterview avec infirmièreUtilisation régulière 1 mois avant à 16 semaines après conceptionFL/P: 1.3 [0.2-2.1]
FP : 0.9 [0.5-1.6]Werler et al.
1999*Boston, Philadelphie, Toronto 1993-1996
160 cas, 521 témoins Interview avec infirmièreUtilisation régulière à partir de 1 mois avant conception jusqu’à…
…3 mois après (FL/P)
…4 mois après (FP)

FL/P : 0.7 [0.4-1.1]
FP : 0.4 [0.2-0.9]Beaty et al. 2001Maryland 1998-2000
135 cas, 152 témoinsInterviews à l’hôpital et au téléphoneUtilisation régulière 1 mois avant conception et 1er trimestre de grossesseFL/P : 0.6 [0.3-1.1]
FP : 0.7 [0.3-1.6] Amérique du SudLoffredo et al. 2001Sao Paulo (Brésil) 1991-1992
450 paires cas-témoinsInterview à l’hôpital ou maternitéLes 4 premiers mois de grossesseFL/P : 0.58 [0.43-0.79]
FP : 0.60 [0.37-0.98]OR : odds-ratio
IC95% : intervalle de confiance à 95%
*Sources : Munger 2002 et Botto et al. 2004Consommation maternelle de tabac
L’association entre la consommation maternelle de tabac pendant la grossesse et le risque de fentes orales a été examinée par de nombreuses études épidémiologiques cas-témoins ou de cohorte. Plusieurs revues de cette littérature rapportent et discutent des résultats conflictuels entre ces études (Werler 1997, Little 1999, Hayes 2002, Lorente 2001, Little et al. 2004a).

Certaines études rapportent un accroissement modéré du risque de fentes orales non syndromiques tandis que d’autres ne confirment pas cette association (OR : odds-ratio ; IC95% : intervalle de confiance à 95%) :
Malloy et al. 1989 : OR=0.8 ; IC95%=0.7,1.1,
Kelsey et al. 1978: OR=1.10 ; IC95%=1.0,1.3
van Rooij et al. 2001: OR=1.1 ; IC95%=0.6,2.2
Wyszynski et Wu 2002 : OR=1.33 ; IC95%=1.2,1.5,
Chung et al. 2000: OR=1.34 ; IC95%=1.2,1.6
Evans et al. 19792 : OR=1.35 ; IC95%=0.9,2.0
van Rooij et al. 2002: OR=2.0 ; IC95%=0.8,5.0.

La majorité des études considèrent les FL/P et les FP séparement :
Un excès modéré de risque FL/P (Ericson et al. 1979, Khoury et al. 19874, 19894, van den Eeden et al. 19904, Shaw et al. 1996b, Kallen et al. 19974, Beaty et al. 1997, Christensen et al. 1999b, Romitti et al. 1999, Lorente et al. 2000a, Mitchell et al. 2001 [similaire à Christensen et al. 1999b], Meyer et al. 2004 [extension de Kallen et al. 1997], Little et al. 2004a)
ainsi qu’un accroissement modéré du risque FP sont suggérés (Ericson et al. 1979, Khoury et al. 1987, 1989, van den Eeden et al. 1990, Shaw et al. 1996b, Kallen et al. 1997, Beaty et al. 1997, Romitti et al. 1999, Meyer et al. 2004, Little et al. 2004a),
tandis que d’autres ne confirment pas ces associations (Shiono et al. 19864, Werler et al. 1990b4, Hwang et al. 1995 [extension des études de Khoury et al. 1987,1989], Lieff et al. 1999 [extension de Werler et al. 1990b], Beaty et al. 2001 [extension de Beaty et al. 1997]).

Certaines de ces études examinent les relations dose-effet (Khoury et al. 1987,1989, Shaw et al. 1996b, Christensen et al. 1999b, Romitti et al. 1999, Lieff et al. 1999, Chung et al. 2000, Lorente et al. 2000a, Mitchell et al. 2001, van Rooij et al. 2002, Wyszynski et Wu 2002, Meyer et al. 2004, Little et al. 2004a) et un accroissement linéaire du risque avec la dose est suggérée par quelques-unes d’entre elles (Khoury et al. 1987, Shaw et al. 1996b, Romitti et al. 1999 (FP), Chung et al. 2000, Lorente et al. 2000a (FL/P), Wyszynski et Wu 2002, Little et al. 2004a).

Chung et al. (2000) est actuellement la plus grande étude publiée sur cette association et se base sur près de 4 millions de naissances enregistrées aux Etats-Unis depuis 1996 (couverture à 99% à partir des certificats de naissance). En revanche, elle ne peut pas discriminer les FL/P des FP.

Deux méta-analyses des études publiées jusqu’en 1996 (Wyszynski et al. 1997a) ou jusqu’en 2002 (Little et al. 2004b) ont estimé les risques relatifs globaux de FL/P et de FP en relation avec la consommation maternelle de tabac pendant la grossesse. Les résultats sont concordants et concluent à une association positive, modérée et statistiquement significative pour les deux groupes des FL/P et des FP (le biais potentiel de publication est testé dans l’étude de Little et al. (2004b), qui ne détecte pas de signal). Ils sont présentés dans le  REF _Ref102890397 \h  \* MERGEFORMAT Tableau 3. Little et al. (2004b) suggèrent un accroissement modeste du risque de FL/P avec les niveaux de consommation maternelle de tabac.

Tableau  SEQ Tableau \* ARABIC 3: Résultats des deux méta-analyses s'intéressant à l'association entre la consommation maternelle de tabac pendant la grossesse et le risque de fentes orales non syndromiques
FL/PFPRR [IC95%]RR [IC95%]Wyszynski et al. 1997a
(11 études)1.29 [1.18-1.42]1.32 [1.10-1.62]Little et al. 2004b
(24 études)1.34 [1.25-1.44]1.22 [1.10-1.35]RR : risque relatif
IC95% : intervalle de confiance à 95%
Depuis une dizaine d’années, quelques études épidémiologiques ont choisi d’examiner cette association en interaction avec différents gènes du développement embryonnaire, ou impliqués dans le métabolisme de substances toxiques issues de la consommation de tabac. Ces travaux sont présentés dans la section suivante  REF _Ref103759734 \w \h  \* MERGEFORMAT C.
Consommation maternelle d’alcool
Une consommation excessive d’alcool pendant la grossesse provoque des altérations dans le développement embryonnaire incluant des dysmorphies craniofaciales, l’ensemble étant décrit sous le nom de « syndrome d’alcoolisation fœtal ». Pourtant, la littérature épidémiologique s’intéressant à la relation entre le risque de fentes orales et la consommation maternelle d’alcool est moins dense que la littérature ciblant sur la relation avec le tabac. L’existence d’un biais de publication peut être envisagé (Little et al. 2004b).

Certaines études rapportent des associations positives (Werler et al. 1991, Munger et al. 1996, Shaw et Lammer 1999a, Romitti et al. 1999, Lorente et al. 2000a) mais les accroissements de risque observés et les doses d’alcool ingérées par la mère sont très variables d’une étude à l’autre, rendant les résultats difficilement comparables. Ces études observent cependant de façon concordante un risque augmenté pour le groupe des FL/P avec la consommation maternelle d’alcool, exceptée l’étude de Lorente et al. (2000a) qui rapporte un risque augmenté et statistiquement significatif uniquement pour le groupe des FP.

D’autres études n’observent pas de relation entre le risque de fentes orales et la consommation maternelle d’alcool, quelle que soit la mesure utilisée : pas de consommation d’alcool pendant la grossesse versus toute consommation, ou versus différentes doses ingérées (Mills et Graubard 1987, Beaty et al. 2001, Mitchell et al. 2001, Meyer et al. 2003).

Le tableau suivant présente les risques estimés de FL/P et de FP pour les plus fortes doses ingérées d’alcool observées dans chaque étude.

Tableau  SEQ Tableau \* ARABIC 4: Risques de FL/P et de FP associés aux plus fortes doses d'alcool ingérées par la mère pendant la grossesse, des études épidémiologiques mesurant l'association entre alcool et risque de fentes orales
FL/P
OR [CI95%]FP
OR [CI95%]Mills et Graubard 1987 Toute consommation1.3 [0.8-2.2]Werler et al. 1991Boston, Philadelphie, Toronto, régions d’Iowa, 1983-1987 e" 5 verres / jour3.0 [1.1-8.5]0.9 [0.1-7.2]Munger et al. 1996Iowa, 1987-1991 e"10 verres / mois4.0 [1.1-15.1]1.8 [0.3-12.1]Romitti et al. 1999Iowa, 1987-1994 e"4 verres / mois2.8 [1.2-6.6]1.7 [0.5-6.4]Shaw et Lammer 1999aCalifornie, 1987-1989 e" 5 verres / occasion
et e" 1 occasion / semaine3.4 [1.1-9.7]
(FL/P isolées)1.0 [0.2-8.5]
(FP isolées)Lorente et al. 2000aFrance, Italie, Royaume-Uni, Pays-Bas, 1989-1992 e" 70g/ semaine
(H" 7 verres de vin/semaine)1.12 [0.4-2.8]
(FL/P isolées)1.88 [0.6-5.9]
(FP isolées)Beaty et al. 2001Maryland, 1992-1998 Toute consommation0.4 [0.2-0.8]0.5 [0.2-1.2]Mitchell et al. 2001Danemark, 1991-1994 > 6 verres /semaine0.55 [0.2-1.5]0.68 [0.2-3.1]Meyer et al. 2003Boston, Philadelphie, Toronto, régions d’Iowa, 1983-1997 e"3 verres / jour1.0 [0.6-1.7]0.9 [0.4-2.1]OR : odds-ratio
IC95% : intervalle de confiance à 95%

Expositions aux solvants organiques et aux pesticides
Expositions professionnelles de la mère aux solvants organiques
L association entre exposition professionnelle de la mère aux solvants et risque de fente orale a été évoquée dans une première étude finlandaise de Holmberg et al. (1982) puis confirmée par des résultats statistiquement significatifs dans d’autres études en France (Cordier et al. 1992; Laumon et al. 1996) et en Europe, en particulier avec les éthers de glycol (Cordier et al. 1997, 2001).

Deux études récentes évaluant cette association ne rapportent pas de résultat statistiquement significatif (étude européenne multicentrique de Lorente et al. 2000b, étude sur une population californienne de Shaw et al. 2003a). L’étude européenne observe cependant des excès de risque FL/P avec l’exposition aux aldéhydes aliphatiques (OR=2.1 ; IC95%=0.8,5.9) et aux éthers de glycol (OR=1.7 ; IC95%=0.9,3.3), un risque élevé de FP avec l’exposition au trichloroéthylène (OR=6.7 ; IC95%=0.9,49.7). L’étude californienne observe des excès de risque de FL/P avec l’exposition aux colorants aromatiques (OR=2.7 ; IC95% :0.9,7.7) et des risques élevés de FP avec l’exposition aux hydrocarbures aliphatiques (OR=2.2 ; IC95%=0.9,5.7), aux cétones (OR=2.3 ; IC95%=0.7,9.1), aux amines aromatiques (OR=1.5 ; IC95%=0.5,5.6) et aux sulfures et disulfures (OR=1.8 ; IC95%=0.6,6.8).

D’autres études ont examiné le risque de fentes orales en fonction du secteur professionnel et des activités professionnelles de la mère. S’appuyant respectivement sur des populations italiennes (1980-1991) et espagnoles (1993-1994), Bianchi et al. (1997) et Garcìa et Fletcher (1998) suggèrent un risque augmenté de fentes orales pour les mères travaillant dans l’industrie du cuir pendant la grossesse, et plus particulièrement pour les FP (Bianchi et al. 1997). Ces auteurs évoquent le rôle possible d’une exposition à des solvants tels que les hydrocarbures aliphatiques et/ou le toluène. Les activités de coiffure et de tâches ménagères ont été associées à un risque élevé de fentes palatines dans l’étude de Lorente et al. (2000b), incriminant possiblement une exposition aux éthers de glycol. Le travail en laboratoire de la mère pendant la grossesse a été examiné en relation avec le risque de fentes orales par quelques études, suspectant des expositions intenses au benzène, toluène, xylène et hydrocarbures aromatiques, mais les résultats sont inconstants. Une étude suédoise observe un risque augmenté et significatif d’anomalies craniofaciales et conotroncales avec l’exposition au benzène dans des laboratoires de recherche biomédicales (Wennborg et al. 2005).

Très peu d’études ont porté sur les expositions professionnelles des pères aux solvants en relation avec le risque de fente orale (Olshan et al. 1991, Kristensen et al. 1993).

Finalement, l’ensemble de ces résultats d’études épidémiologiques (européennes pour la majorité) ne permet pas de dresser des conclusions définitives quant au risque de survenue de fente orale lié à l’exposition des parents aux solvants organiques. La multiplicité des expositions professionnelles aux solvants organiques, à d’autres substances chimiques et à des agents biologiques, ainsi que la possible influence des conditions physiques de travail et des expositions domestiques aux solvants organiques rendent difficile l’attribution des effets observés à un agent spécifique. De plus, la diversité des stratégies d’évaluation des expositions professionnelles produit des résultats difficilement comparables.

Expositions environnementales aux solvants organiques
Ciblant plus spécifiquement sur l’exposition aux solvants chlorés, différentes études ont recherché les effets des dérivés des produits chlorés dans l'eau de consommation sur la survenue d’une fente orale. Des effets toxiques des dérivés, comme les trihalométhanes, ont été trouvés (Bove et al. 1995, revue dans Bove et al. 2002) mais de façon inconstante (Kristensen et al. 1997, Dodds et King 2001, Shaw et al. 2003b). L'étude de Bove (1995) a montré un lien entre l'ingestion d'eau contaminée par les solvants organiques (tétrachloroéthylène, dichloroéthane et benzène) et la survenue de fentes orales.

Expositions aux pesticides
Le rôle du travail agricole, et en particulier de l’exposition aux pesticides des parents pendant la grossesse dans l’étiologie des fentes orales a été suggéré (Gordon et Shy 1981, Nurminen et al. 1995, Schnitzer et al. 1995 (père agriculteur), Garcia et al. 1999, Hanke et Jurewicz 2004) mais de façon inconstante (Thomas et al. 1992, Shaw et al. 1999b). L’étude de Shaw et al. (1999b) évalue, de plus, le risque lié à l’utilisation domestique de pesticides et insecticides et le risque d’un lieu de résidence proche de terrains agricoles. Les auteurs rapportent un seul risque augmenté et significatif de FP avec l’utilisation d’insecticides.
Autres facteurs de risque potentiels
Les corticostéroïdes, utilisés pendant la grossesse pour le traitement de l’asthme par exemple, ont été associés à un risque accru de FL/P par quelques études et de façon constante. Les résultats pour le groupe de FP ne sont, en revanche, pas concordants (Hayes 2002).

De nombreuses autres études se sont intéressées à d’autres facteurs de risque probables des fentes orales (Hayes 2002) tels que le diabète de la mère, l’hyper-/l’hypo-thyroïdie de la mère, la présence de fièvre de la mère pendant la grossesse, l’usage maternel de drogue, la consommation de café, les conditions physiques de travail de la mère, l’exposition aux radiations ionisantes, à des substances chimiques telles que les biocides et les phtalates, les composés de plomb, l’exposition aux nitrates, la proximité d’usine de traitement des déchets, de champs électromagnétiques, l’exposition à une pollution de l’air ambiant et le stress maternel. Ces études sont isolées et pour la plupart souffrent de faiblesses méthodologiques. Peu d’informations sont alors disponibles pour pouvoir dresser des conclusions sur le rôle de ces facteurs de risque dans la survenue ou la prévention d’une fente orale.

Influences génétiques
La présence d’antécédents familiaux de fentes orales est un des facteurs de risque les mieux identifiés des fentes orales non syndromiques (Wyszynski et al. 1996b, Mitchell 2002). Cette histoire familiale positive n’est cependant pas suffisante (ni nécessaire) pour prédire la survenue de l’anomalie. Les modes d’hérédité génétique d’une FL/P et d’une FP sont complexes.

Plusieurs approches peuvent être utilisées pour identifier un gène de susceptibilité à la survenue d’une fente orale. Les analyses de ségrégation sont des outils statistiques utilisés sur des données familiales pour déterminer le mode d’hérédité d’une maladie (par exemple, un modèle dépendant d’un seul gène majeur versus un modèle à hérédité multifactorielle). Les analyses de liaison déterminent si les allèles de deux loci sont hérités ensemble ou non, et estiment le taux de recombinaison (ou mesure d’une distance génétique) entre deux loci. Enfin, les études d’association comparent différents facteurs de risque entre un groupe de malades et un groupe de référence. De façon générale, les études de liaison sont plus appropriées aux maladies ayant un faible nombre de gènes déterminants. Les études d’association semblent, en revanche, mieux adaptées aux maladies possiblement déterminées par un grand nombre de gènes à effet modeste sur le risque (Marazita et Neiswanger 2002). Deux types d’analyses sont utilisés dans ces études d’association, à partir du schéma d’étude cas-témoins traditionnel ou d’un schéma d’étude basé sur des données familiales.
Ce que les études de jumeaux nous apprennent sur la contribution génétique ?
Les études de jumeaux observent la présence d’une fente orale pour chaque individu et calculent des taux de concordance parmi les paires de jumeaux monozygotes (MZ : génétiquement identiques) et les paires de jumeaux dizygotes (DZ : qui partagent la moitié de leur matériel génétique). Une différence entre les taux de concordance observés chez les MZ et chez les DZ peut être alors attribuée à leur degré variable de similarité génétique, et permet donc de conclure à l’importance de la contribution d’une influence génétique dans la survenue d’une fente orale. De plus, un taux de concordance parmi les jumeaux MZ inférieur à 100% indique les influences d’une altération génétique se produisant après le clivage de l’embryon et/ou d’autres facteurs non hérités (ou facteurs environnementaux dans le sens large) sur le risque de maladie.

Wyszynski et al. (1996b) rapportent des taux de concordance pour les paires de jumeaux MZ et DZ, respectivement de 36% (MZ) et 4.7% (DZ) pour les FL/P, et de 22%(MZ) et 4.6% (DZ) pour les FP. Malgré la variabilité des estimations rapportées par les études de jumeaux atteints de fentes orales, tous les auteurs s’accordent à conclure à l’existence d’influences à la fois génétique et environnementale dans l’étiologie des fentes orales. En particulier pour le groupe des FL/P, la part de la contribution génétique serait la plus importante (Mitchell 2002).
Les études d’association génétique
La littérature des études d’association génétique dans l’étiologie des fentes orales est dense. La revue de littérature présentée dans cette section se limite aux études de populations caucasiennes (Europe, Amérique du Nord, Australie). Par défaut, l association étudiée considère le gène de l enfant.

Transforming Growth Factor alpha TGF±
La première étude rapportant une association génétique positive avec le risque de fentes orales est une étude cas-témoins d association entre les FL/P et le polymorphisme TaqI du gène TGF±, situé dans la région chromosomique 2p13 (OMIM*190170, Ardinger et al. 1989).

Cette association a été très étudiée par la suite et reproduite dans plusieurs études. En revanche, les études les plus récentes ne confirment pas cette association, quel que soit le choix du schéma d étude ( REF _Ref103663885 \h  \* MERGEFORMAT Tableau 5).

Mitchell (1997) évalue par une méta-analyse l association du TGF± avec le risque de FL/P à partir de 7 études cas-témoins sur des populations caucasiennes publiées avant 1997, et rapporte un résultat significatif. Ce résultat est cependant peu convaincant puisque l’auteur observe une forte hétérogénéité entre les groupes de cas, non liée aux critères ethniques des populations, tandis que les groupes de témoins paraissent plus homogènes : l’auteur note que les études incluses dans la méta-analyse présentent des proportions variables de cas ayant une histoire familiale de fentes orales ou ne distinguent pas les cas sévères (FL/P bilatérales) des autres, ce qui pourrait possiblement avoir une importance dans l’estimation de l’association (Mitchell 1997, Lidral et al. 1998).

Depuis 1997, aucune des études présentées dans le  REF _Ref103663885 \h  \* MERGEFORMAT Tableau 5 s’intéressant à cette association ne rapporte de résultat significatif.

Les résultats de l’association du TGF± avec le risque de FP sont contradictoires.

Finalement, le rôle du TGF± dans l étiologie des FL/P et des FP n est pas établi. L association du TGF± avec les risques de FL/P et de FP a été étudiée en interaction avec des expositions environnementales, ces études sont commentées dans la section suivante  REF _Ref103663915 \w \h  \* MERGEFORMAT C.

Tableau  SEQ Tableau \* ARABIC 5: Etudes d'association du gène TGF± avec le risque de fentes orales (populations caucasiennes)
Référence PopulationSchéma d étudeMarqueur
du TGF±Résultat de l associationFL/PFPArdinger et al.1989IowaCas-témoinsTaqI+nrBamHI+nrRsaI-nrHolder et al. 1992Royaume-UniCas-témoinsTaqI+nrBamHI-nrRsaI-nrChenevix-Trench et al. 1992AustralieCas-témoinsTaqI+nrBamHI+nrHinfI-nrSassani et al. 1993PhiladelphieCas-témoinsTaqI+nrStoll et al. 1993*FranceCas-témoinsTaqI--BamHI-nrFeng et al.1994†PhiladelphieTDTTaqI+nrHwang et al. 1995MarylandCas-témoinsTaqI-+Shaw et al. 1996bCalifornieCas-témoinsTaqI-« + »Maestri et al. 1997MarylandTDTD2S443--Beaty et al. 1997MarylandCas-témoinsTaqI--Wyszynski et al. 1997b†Etats-UnisTDTD2S443-nrLidral et al. 1998IowaCas-témoinsTaqI--D4S433--TDTTaqI--D4S433--Scapoli et al. 1998ItalieTDTTaqI-nrChristensen et al. 1999bDanemarkCas-témoinsTaqI--Romitti et al. 1999IowaCas-témoinsTaqI--Beaty et al. 2001MarylandCas-témoinsTaqI--D2S443--Beaty et al. 2002MarylandTDTD2S443--Jugessur et al. 2003aNorvègeTriadesTaqI-+TDT : Test de Déséquilibre de Transmission ; Triades : schéma d’étude cas-parents avec analyse log-linéaire
+ : association statistiquement significative ; « + » : association non significative, mais suggérée car forte ; - : association non significative ; nr : non renseigné
*source Mitchell et al. 1997
à partir de l abstract

Transforming Growth Factor beta3 TGF²3
L expression du gène du TGF²3 (région chromosomique 14q24, OMIM*190230) a été étudiée de façon abondante dans les expérimentations animales qui rapportent un rôle crucial du gène dans le développement du palais secondaire chez la souris (Chong et al. 2002).

Les résultats épidémiologiques de l association du TGF²3 avec le risque de FP sont contradictoires (chez l homme,  REF _Ref103680111 \h  \* MERGEFORMAT Tableau 6).

L association du gène TGF²3 avec les FL/P, rapportée de façon inconstante par les études chez l homme, est inattendue, compte tenu de l absence d observation de FL/P chez des souris knock-out (Juriloff 2002). Certains auteurs expliquent ce résultat par la présence probable d une interaction gène-gène entre le TGF²3 et l homéobox MSX1 (Lidral et al. 1998, Beaty et al. 2002). D autres suggèrent une expression du gène altérée par la présence de facteurs exogènes (consommation maternelle d alcool ou de tabac) (Maestri et al. 1997).

Tableau  SEQ Tableau \* ARABIC 6: Etudes d'association du gène TGF²3 avec le risque de fentes orales (populations caucasiennes)
RéférencePopulationSchéma d étudeMarqueur
du TGF²3Résultat de l associationFL/PFPMaestri et al. 1997MarylandTDTD14S61++Lidral et al. 1998IowaCas-témoinsCA--X5.1--5 UTR.1--TDTCA--X5.1« + »-5’UTR.1+-Romitti et al. 1999IowaCas-témoinsCA+-X5.1--5’UTR.1--Beaty et al. 2001MarylandCas-témoinsD14S61--Mitchell et al. 2001Danemark Cas-témoinsCA-+X5.1--Beaty et al. 2002MarylandTDTD14D61-+Jugessur et al. 2003aNorvègeTriadesCA« + »-TDT : Test de Déséquilibre de Transmission ; Triades : schéma d’étude cas-parents avec analyse log-linéaire
+ : association statistiquement significative ; « + » : association non significative, mais suggérée car forte ; - : association non significative

Homeobox MSX1
La majorité des études épidémiologiques du gène MSX1 (région chromosomique 4p16, OMIM*142983) rapporte une association avec le risque de FP ( REF _Ref103680075 \h  \* MERGEFORMAT Tableau 7). Deux études suggèrent aussi un lien entre deux marqueurs du MSX1 et le risque de FL/P. Fallin et al. (2003) s’appuient sur la même source de données que Beaty et al. (2002) et complètent les résultats des marqueurs isolés (présentés dans le  REF _Ref103680075 \h  \* MERGEFORMAT Tableau 7) par une analyse d’haplotypes de trois marqueurs successifs de la région de MSX1 parmi les sept marqueurs étudiés. Pour le groupe des FP, les auteurs montrent une association significative (ou un excès de transmission par le TDT adapté à l’étude des haplotypes) de l’ensemble des haplotypes contenant le marqueur CA. Un seul haplotype (snp1, snp2, snp5) a été associé de façon statistiquement significative à la survenue d’une FL/P.

Tableau  SEQ Tableau \* ARABIC 7: Etudes d'association du gène MSX1 avec le risque de fentes orales (populations caucasiennes)
RéférencePopulationSchéma d’étudeMarqueur
du MSX1Résultat de l’associationFL/PFPLidral et al. 1998IowaCas-témoinsCA-+X1.1--X1.3++X2.1--X2.4--TDTCA--X1.1--X1.3--X2.1--X2.4--Romitti et al. 1999IowaCas-témoinsCA--X1.1--X1.3--X2.1--X2.4--Beaty et al. 2001MarylandCas-témoinsCA-+Mitchell et al. 2001Danemark Cas-témoinsCA--N8-« + »Beaty et al. 2002MarylandTDTCA-+Fallin et al. 2003MarylandTDTCA-+G219A (snp1)« + »-G232A (snp2)--G590T (snp5)-« + »T1929G (snp6)--C2204A (snp7)-+G2284A (snp8)-« + »Jugessur et al. 2003aNorvègeTriadesCA-« + »X1.3--TDT : Test de Déséquilibre de Transmission ; Triades : schéma d’étude cas-parents avec analyse log-linéaire
+ : association statistiquement significative ; « + » : association non significative, mais suggérée car forte ; - : association non significative

L’ensemble de ces résultats sont concordants avec les observations récentes rapportées par les expérimentations animales : des mutations du gène MSX1 perturberaient le développement du palais secondaire et le développement des dents, provoquant chez les souris knock-out des fentes palatines et autres anomalies craniofaciales (Lidral et al. 1998, Chong et al. 2002).

Autres gènes impliqués dans le développement embryonnaire
De nombreuses autres études d’association avec le risque de fentes orales se sont intéressées à des gènes suspectés d’être impliqués dans le développement embryonnaire :
les proto-oncogènes BCL3 (Maestri et al. 1997, Lidral et al. 1998) ou BCL2 (Chenevix-Trench et al. 1992),
les homéobox HOX2F, HOX2G, EN2 (Chenevix-Trench et al. 1992),
les Epidermal Growth Factors EGF (Ardinger et al. 1989)
et leurs récepteurs EGFR, communs avec les TGF (Ardinger et al. 1989).

Une étude récente réalisée sur dix populations montre un rôle important du gène IRF6 (Interferon Regulatory Factor 6) dans la survenue d’une FL/P à partir du site V274I polymorphique (pour les populations incluses dans l’étude), et d’autres sites polymorphiques du gène ou proche du gène (Zucchero et al. 2004).

Récemment, certains auteurs ont examiné le rôle simultané de multiples loci dans la survenue d’une fente orale par des interactions gène-gène. Il s’agit des travaux de Beaty et al. (2002) et de Jugessur et al. (2003b, 2003c) qui suggèrent l existence d interactions entre TGF²3 et MSX1 et entre TGF²3 et BCL3 dans l étiologie de fentes orales non syndromiques, et des interactions entre TGF± et MSX1, et TGF± et MTHFR (gène impliqué dans le métabolisme des folates, cf partie suivante) plus spécifiquement dans l’étiologie des fentes palatines.

MéthylèneTétraHydroFolate Réductase MTHFR
La prise de vitamines contenant de l’acide folique a été associée au risque de fentes orales par certaines études, mais de façon inconstante. Pour clarifier cette relation, certains auteurs ont choisi d’examiner le rôle des gènes impliqués dans le transport ou le métabolisme des folates dans l’étiologie des fentes orales.

Le gène MTHFR (région chromosomique 1p36.3, OMIM*607093) joue un rôle majeur dans le métabolisme des folates. Son polymorphisme C677T, commun dans la population caucasienne, est associé à une activité enzymatique réduite et à une thermolabilité accrue. La forme mutée du polymorphisme A1298C est aussi caractérisée par une activité réduite, mais dans une moindre mesure. Quelques études associent l’allèle variant 677T au risque de FP ou de FL/P, mais les résultats sont contradictoires et les conclusions peu convaincantes ( REF _Ref103680054 \h  \* MERGEFORMAT Tableau 8). Certaines de ces études différencient les rôles du gène porté par le fœtus de celui de la mère, en supposant que ce dernier puisse modifier l’environnement intra-utérin de l’enfant.

Shaw et al. (2003c) ne montrent pas d’association entre le gène du transport des folates RFC1 (Reduced Folate Carrier 1) et le risque de FL/P ou de FP.

Tableau  SEQ Tableau \* ARABIC 8: Etudes d'association du gène MTHFR avec le risque de fentes orales (populations caucasiennes)
RéférencePopulationSchéma d’étudeMarqueur
du MTHFRRésultat de l’associationFL/PFPShaw et al. 1998a, 1999cCalifornieCas-témoinsC677T--Mills et al. 1999IrlandeCas-témoinsC677T-+Martinelli et al. 2001ItalieCas-témoinsC677T enfant-nrC677T mère+nrTDTC677T-nrBeaty et al. 2002MarylandTDTC677T--A1298C--Prescott et al. 2002Royaume-UniTest d’HWEC677T mère« + »nrJugessur et al. 2003bNorvègeTriadesC677T enfant-« + »A1298C enfant--C677T mère« + »-A1298C mère--van Rooij et al. 2003bPays-Bas Cas-témoinsC677T enfant-nrA1298C enfant-nrC677T mère-nrA1298C mère-nrTDTC677T -nrA1298C -nrPezzetti et al. 2004ItalieTDTC677T-nrA1298C-nrCas-témoinsC677T enfant-nrC677T mère+nrTDT : Test de Déséquilibre de Transmission ; Triades : schéma d’étude cas-parents avec analyse log-linéaire ; HWE : Equilibre d’Hardy-Weinberg
+ : association statistiquement significative ; « + » : association non significative, mais suggérée car forte ; - : association non significative
nr : non renseigné

Autres gènes de métabolisme
Le gène RARA, Récepteur Alpha de l’Acide Rétinoïque, a été associé positivement au risque de FL/P par deux études (Chenevix-Trench et al. 1992, Maestri et al. 1997). Cette association n’est pas retrouvée par Mitchell et al. (2003).

Les gènes N-acétyl-transférases 1 et 2 (NAT1, NAT2), impliqués dans la biotransformation de divers composés toxiques exogènes ou endogènes, ont été examinés par quelques études en association avec le risque de fentes orales (van Rooij et al. 2002, Lammer et al. 2004a, 2004b). Une association positive du NAT1 sur les FL/P est rapportée (Lammer et al. 2004a, 2004b).

Des études plus isolées se sont intéressées à la relation entre la survenue d’une fente orale et des gènes impliqués dans le métabolisme de xénobiotiques toxiques tels que les Glutathion-S-Transférases (GST) et les cytochromes P450 (CYP) (van Rooij et al. 2001, Lammer et al. 2005).

Marqueurs anonymes
A partir de résultats suggérés par des analyses de liaison, quelques études d’association ont rapporté des liens entre la survenue de fentes orales et des marqueurs anonymes situés dans les régions chromosomiques 2p13, 2q37, 3p21.2, 4q25-4q31, 10p13, 11p12-14, 12q13, 16p13.3, 16p24 (Mitchell et al. 1995, Blanton et al. 2004a, 2004b).

Interactions gène-environnement
La littérature sur les études d’interaction gène-environnement dans l’étiologie des fentes orales est très récente et ne concerne actuellement que quelques populations, qui ont été bien étudiées. Ces études sont présentées dans le  REF _Ref104017716 \h  \* MERGEFORMAT Tableau 10 placé à la fin de cette section, et elles sont décrites par et pour chaque population.
Maryland
La première étude d’interaction gène-environnement dans la survenue de fente orale s’appuie sur des données d’un registre de malformations congénitales du Maryland entre 1984 et 1992 par Hwang et al. (1995).

La population des enfants atteints de fentes orales a été complétée par un recrutement de 1992 à 1996 pour les études de Beaty et al. (1997) et Maestri et al. (1997), puis jusqu’en 1998 pour Beaty et al. (2002) à partir de centres de traitement dans le Maryland et une clinique spécialisée de Washington dans les anomalies craniofaciales, recouvrant ainsi près de 72% des enfants atteints de fentes orales à Maryland (Beaty et al. 2001).
Les mères des enfants ont été interviewées en deux étapes (1ère visite, téléphone) et des échantillons d’ADN ont été collectés chez les enfants et leurs parents par prélèvements veineux, par tâches de sang ou par frottis buccal.

Les études sur la population du Maryland ont examiné la consommation maternelle de tabac en interaction avec divers gènes candidats de l enfant : TGF±, TGF²3, BCL3, RARA, MSX1 et F13A.

Hwang et al. (1995) observent, par une approche cas-témoins, un risque augmenté et significatif de FP chez les enfants porteurs de l allèle variant C2 du TGF± et de mères fumeuses, suggérant ainsi la présence d une interaction (pas de test d interaction rapporté). Beaty et al. (1997) ne confirment pas le résultat. L approche cas-parents de Maestri et al. (1997) permet de conclure à un excès de transmission de l allèle  4 du marqueur D2S443 (proche du gène candidat du TGF±) parmi les mères fumeuses. Beaty et al. (2002) manquent de données famiales pour confirmer ce résultat.

Un rôle de la consommation maternelle de tabac sur le risque de fentes orales est suggéré en interaction avec deux autres gènes candidats. Un excès significatif de transmission de l’allèle ‘6’ du marqueur D14S61 (proche du locus du TGF²3) parmi les enfants atteints de fentes orales et de mères fumeuses est observé (Maestri et al. 1997). Les enfants-cas de mères fumeuses ont plus de chance d être homozygotes par l allèle  4 du marqueur CA de MSX1 versus les enfants de mères non fumeuses (Beaty et al. 2002). Ce résultat est concordant avec les interactions significatives, rapportées par Fallin et al. (2003), entre l’ensemble des haplotypes de 3 marqueurs de MSX1, dont le marqueur CA, et la consommation maternelle de tabac, sur le risque de fentes orales. Les auteurs observent, de plus, que le signal des interactions est plus fort parmi le groupe des FP.
Californie
L’ensemble des études gène-environnement sur le risque de fentes orales en Californie repose sur des données issues du Programme de surveillance des malformations congénitales en Californie (California Birth Defects Monitoring Program) de 1987 à 1989.

Les mères ont été interviewées par téléphone, et les échantillons de sang des enfants ont été collectés par les buvards recueillant des tâches de sang à la naissance (pour le test de Guthrie).

Trois études sur la population californienne se sont intéressées à l’interaction entre la consommation maternelle de tabac et un gène-candidat dans la survenue d’une fente orale.

Shaw et al. (1996b) rapportent que les mères fumant plus de 20 cigarettes par jour ont un risque augmenté d avoir un enfant atteint de FP ou de FL/P, et encore davantage augmenté si l enfant est porteur de l allèle variant C2 du TGF±, suggérant la présence d une interaction (tests d’hétérogénéité entre les strates définies par les allèles : p=0.15 pour les FL/P isolées et p=0.09 pour les FP isolées).

La consommation maternelle de tabac a été étudiée récemment par Lammer et al. (2004a, 2005) en interaction avec des gènes impliqués dans la biotransformation de composés toxiques dérivés du tabac (N-acétyl-transférases, NAT, et Glutathion-s-transférases, GST). Pour chacun des deux polymorphismes du NAT1 (1088AA et 1095AA), les auteurs ne rapportent pas d’interaction statistiquement significative. Ils observent, parmi les enfants de mères fumeuses, un excès de risque de FL/P en particulier associé à l’homozygotie pour chaque variant (OR d’environ 4, pour l’estimation réalisée versus les enfants porteurs de l’homozygotie sauvage et de mères non fumeuses).

Lammer et al. (2005) ne réalisent pas de test statistique pour l’interaction entre la consommation de tabac et les gènes GSTM1 et GSTT1. Ils notent cependant un risque de FL/P associé à la présence conjointe de la délétion à l’état homozygote du gène GSTT1 de l’enfant et de la consommation maternelle de tabac, deux fois plus élevé qu’il ne serait sous l’hypothèse d’une interaction multiplicative.

La majorité des études californiennes a évalué le risque de fentes orales associé à l’utilisation de multivitamines des mères pendant la grossesse en interaction avec un facteur génétique, tel que TGF±, MTHFR, RFC1 et NAT1.

Shaw et al. (1998b) rapportent des excès de risque de FL/P isolées (OR=3.0 ; IC95% :1.4,6.6) ou de FP isolées (OR=2.6 ; IC95% :1.0,7.7) parmi les enfants porteurs de l allèle rare du TGF± et de mères non supplémentées en multivitamines, comparés aux enfants homozygotes pour l’allèle commun du gène et de mères supplémentées, suspectant la présence d’une interaction gène-nutriment (tests non significatifs d’hétérogénéité entre les strates de mères utilisatrices ou non de suppléments en multivitamines). Les auteurs notent cependant qu’il n’existe pas de liens biologiques connus entre le gène du TGF± et un composant de l apport en multivitamines. L hypothèse a priori de l étude de cette interaction s appuie sur des résultats précédents des mêmes auteurs (1996a) qui suggèrent l existence d une interaction, dans l étiologie des fentes orales, entre le gène du TGF± et la consommation maternelle de tabac, susceptible d engendrer une décroissance de la concentration de folate dans le sérum.

La prise de multivitamines de la mère pendant la grossesse a ensuite été testée en interaction avec le gène MTHFR, impliqué dans le métabolisme des folates, et son polymorphisme C677T (Shaw et al. 1998a ou Wyszynski et Diehl 2000, Shaw et al. 1999c). Les études ne rapportent aucune interaction significative dans l’étiologie des fentes orales, mais les auteurs suspectent un effet accru de l’homozygotie TT de l’enfant comparé à l’homozygotie CC parmi les mères non supplémentées dans la survenue d’une FL/P (OR=1.4 ; IC95% :0.6,3.6).

Aucune interaction n’est suggérée avec le gène RFC1 impliqué dans le transport des folates (Shaw et al. 2003c).

Enfin, l’influence des polymorphismes du NAT1 dans la survenue d’une fente orale a été examinée en relation avec la prise de multivitamines de la mère (Lammer et al. 2004b), puisque la forme la plus rare du gène conduit à un catabolisme plus important des folates. Aucune interaction significative n’est rapportée ; les auteurs suggèrent toutefois un risque augmenté de FL/P chez les enfants homozygotes pour le variant du polymorphisme NAT1(1095) comparé à l’homozygotie sauvage, parmi les mères non supplémentées (OR=2.9 ; IC95% :1.0,9.5).

Enfin, une étude a examiné le risque de fentes orales associées aux expositions chimiques professionnelles de la mère à 74 agents chimiques, en interaction avec deux gènes impliqués dans le métabolisme de phase II de xénobiotiques toxiques, GST et NAT (Shaw et al. 2003a). Les estimations des interactions impliquent des effectifs très faibles, conduisant à une interprétation prudente et seulement suggestive des résultats.
Iowa
L’étude de Romitti et al. (1999) s’appuie sur le Registre de malformations congénitales de l’Iowa (Iowa Birth Defects Registry) et inclut l’ensemble des naissances vivantes, mort-nées, et des avortements porteurs d’une FL/P ou une FP, et les naissances vivantes sans anomalies congénitales, entre 1987 et 1994.

Pour les naissances de 1987 à 1991, les mères ont répondu à un questionnaire puis ont été interviewées par téléphone, les échantillons d’ADN ont été collectés par prélèvement veineux ou tâche de sang. Pour les naissances de 1992 à 1994, les mères ont répondu à un questionnaire sans interview et les échantillons d’ADN ont été collectés grâce à des prélèvements de cellules buccales.

Romitti et al. s’intéressent aux consommations maternelles de tabac et d’alcool en interaction avec trois gènes de l’embryogénèse, TGF±, TGF²3 et MSX1, dont plusieurs marqueurs pour TGF²3 (CA, X5.1, 5 UTR.1) et MSX1 (CA, X1.1, X1.3, X2.1, X2.4). L étude n apporte pas d évidence de présence d interaction entre le TGF± et la consommation de tabac ou d alcool dans la survenue d une fente orale. En revanche, elle rapporte les présences significatives d une interaction entre le TGF²3 et la consommation de tabac sur le risque de FL/P, d une interaction entre le MSX1 et la consommation de tabac sur le risque de FP, et d une interaction entre le MSX1 et la consommation d’alcool sur le risque de FL/P. Ces effets ne sont cependant pas observés pour l’ensemble des marqueurs d’un même gène.
Danemark
Les études d’interactions gène-environnement dans l’étiologie des fentes orales au Danemark se basent sur les données d’une étude cas-témoins réalisée à l’échelle nationale entre 1991 et 1994.

L’ensemble des enfants nés vivants durant cette période, atteints d’une fente orale et sans autre malformation majeure, constitue les enfants-cas de l’étude. Les témoins sont les deux naissances vivantes, sans malformation majeure, précédant la naissance d’un enfant-cas dans le même hôpital. L’ensemble des inclusions dans l’étude se limite aux enfants dont les parents parlent couramment la langue danoise, reflétant ainsi une population génétiquement homogène. Les mères ont été interviewées pour la majorité à l’hôpital par une infirmière formée ou plus rarement à domicile. Les échantillons d’ADN des enfants ont été obtenus à l’aide de tâches de sang collectées sur des buvards à la naissance.

Les études sur cette population ne rapportent aucune évidence d’interaction gène-environnement dans l’étiologie des FL/P et des FP. La consommation maternelle de tabac pendant la grossesse a été étudiée en interaction avec le polymorphisme commun TaqI du TGF± de l enfant (Christensen et al. 1999b), puis en interaction avec les deux marqueurs CA et X5.1 du gène TGF²3 et les deux marqueurs CA et N8 du gène MSX1 (Mitchell et al. 2001).

Mitchell et al. (2003) examinent l effet de la vitamine A sur la survenue ou la prévention d’une fente orale en prenant en compte l’utilisation de suppléments vitaminiques et la consommation de foie, et en étudiant le gène du Récepteur Alpha de l’Acide Rétinoïque (RARA). Les auteurs n’observent pas d’hétérogénéité de l’effet de l’exposition à la vitamine A entre les enfants de génotype RARA différent, ne suggérant pas de présence d’interaction RARA-exposition à la vitamine A.

L’ensemble de ces résultats est reproduit par l’étude récente de Etheredge et al. (2005), dans laquelle les analyses statistiques exploitent l’hypothèse d’indépendance entre les facteurs génétiques et environnementaux, et permettent ainsi d’offrir possiblement une meilleure puissance statistique des tests d’interaction gène-environnement.
Pays-Bas
Les études d’interaction gène-environnement réalisées aux Pays-Bas s’appuient sur les mêmes sources de données collectées entre 1998 et 2000 : les enfants atteints de fentes orales ont été recrutés à partir des neuf équipes spécialisées dans le diagnostic et traitement des fentes aux Pays-Bas ; les enfants témoins ont été inclus par l’intermédiaire des familles des cas (familles, connaissances, voisins) ou dans des garderies ou centres de soins pédiatriques proches de Nijmegen.

Les mères ont répondu à un questionnaire à domicile, puis interviewées par téléphone dans le cas de réponses manquantes trop nombreuses. Des échantillons d’ADN ont été collectés par prélèvements de cellules buccales chez les enfants et leurs parents. Des prélèvements d’urine des mères ont été recueillis pour la détermination du statut faible ou rapide acétylateurs par NAT2 (van Rooij et al. 2002).

Les études néerlandaises présentent leurs résultats à travers les risques estimés par une analyse stratifiée par le facteur environnemental dichotomique et ne rapportent pas de test d’interaction.

Van Rooij et al. (2001) suggèrent ainsi l’existence d’une interaction entre GST et tabac dans la survenue d’une fente orale, en montrant un effet conjoint suffisamment élevé de la délétion du gène GSTT1 de l’enfant et/ou de la mère, à l’état homozygote, et du statut fumeur de la mère (pour être supérieur au produit des effets propres du polymorphisme ou du statut fumeur). Aucune interaction n’est suggérée entre la consommation maternelle de tabac et le gène du CYP1A1 porté par l’enfant ou la mère (van Rooij et al. 2001), et le gène NAT2 (van Rooij et al. 2002).

Van Rooij et al. (2003b) concluent à l’existence possible d’une interaction entre l’apport en acide folique de la mère pendant la grossesse (via les multivitamines ou l’alimentation) et le gène MTHFR de la mère, en montrant des risques élevés de FL/P parmi les mères ayant un faible apport en folates et un statut homozygote pour le variant des deux polymorphismes C677T et A1298C du gène MTHFR.
Norvège
Les études norvégiennes exploitent des données de 1996 à 1998 par un schéma d’étude cas-parents. Ces données sont issues d’une étude cas-témoins plus large, mise en place en Norvège de 1996 à 2001, actuellement en cours d’analyse (http://dir.niehs.nih.gov/direb/
studies/ncl/home.htm).

Les familles des enfants-cas ont été recrutées à partir des deux centres de traitement de fentes orales en Norvège. Les mères ont répondu à un auto-questionnaire sur la période des trois mois suivant la naissance. Un total de 74% des familles éligibles a fourni un prélèvement sanguin de l’enfant (collecté au moment de la chirurgie initiale) et des parents (à l’hôpital).

Les deux études norvégiennes ne montrent pas d’interaction entre la consommation maternelle de tabac ou d alcool et les gènes TGF± ou MTHFR sur le risque de FL/P et de FP (Jugessur et al. 2003b, 2003c). Les auteurs rapportent un risque relatif de FP associé à l allèle T du polymorphisme MTHFR C677T (comparé au génotype CC) significativement supérieur parmi les mères supplémentées en multivitamines, comparé aux mères non supplémentées. Ce résultat est inattendu puisqu’il est généralement admis que l’allèle T du gène MTHFR est impliqué dans une activité réduite du métabolisme des folates, induisant un état similaire à un faible apport en folates. Cependant les auteurs notent que l’approche cas-parents proposé ne permet pas de distinguer si le risque est réduit par l’acide folique parmi les enfants sans l’allèle T, ou si l’acide folique produit un accroissement du risque parmi les enfants possédant l allèle T (Jugessur et al. 2003b). Les auteurs observent un risque relatif de FP associé à l homozygotie pour le variant du TGF± (comparé au génotype homozygote sauvage) supérieur et non significatif parmi les mères non supplémentées en multivitamines, comparé aux mères supplémentées. Enfin, aucune indication d interaction entre l apport en multivitamines et les gènes TGF± ou MTHFR (pour les deux polymorphismes C677T et A1298C) n est rapportée sur le risque de FL/P.
Conclusion
La consommation maternelle de tabac est fortement suspectée de jouer un rôle dans la survenue d’une fente orale. De nombreux auteurs ont ainsi choisi d’explorer comment l’activité d’un gène impliqué dans le développement de la face est susceptible d’être modulée par ce facteur environnemental. Les premières études examinant le gène du TGF± en relation avec le risque de fentes orales suggèrent que la consommation maternelle de tabac modifie l effet du gène. Cependant les études les plus récentes ne reproduisent pas ce résultat. Une méta-analyse des cinq études cas-témoins rapporte que l existence d une interaction entre le génotype de l enfant du polymorphisme TaqI du gène TGF± et la consommation maternelle de tabac ne peut être suggérée que pour le groupe des FP (Zeiger et al. 2005). L ensemble des études s intéressant à l interaction entre la consommation maternelle de tabac et un gène candidat dans la survenue d’une fente orale est répertorié dans le  REF _Ref103514885 \h  \* MERGEFORMAT Tableau 9.

Tableau  SEQ Tableau \* ARABIC 9: Résumé des résultats des études s'intéressant à la consommation maternelle de tabac en interaction avec un gène candidat
Gène
candidatAuteurSchéma d’étudeSuggestion d’une interaction* ?Gènes du développementTGF±Hwang et al.1995
Shaw et al. 1996b
Beaty et al. 1997
Maestri et al. 1997
Romitti et al. 1999
Christensen et al. 1999b
Beaty et al. 2002
Jugessur et al. 2003cCas-témoins
Cas-témoins
Cas-témoins
TDT
Cas-témoins
Cas-témoins
TDT
Triades+ (FP)
+
-
+
-
-
-
-TGF²3Maestri et al. 1997
Romitti et al. 1999
Mitchell et al. 2001
Beaty et al. 2002TDT
Cas-témoins
Cas-témoins
TDT+
+ (FL/P)
-
-MSX1Romitti et al. 1999
Mitchell et al. 2001
Beaty et al. 2002Cas-témoins
Cas-témoins
TDT+ (FP)
-
+Gènes de métabolisme de xénobiotiques toxiquesGSTvan Rooij et al. 2001
Lammer et al. 2005Cas-témoins
Cas-témoins+
+ (FL/P)NATvan Rooij et al. 2002
Lammer et al. 2004aCas-témoins
Cas-témoins-
+ (FL/P)TDT : Test de Déséquilibre de Transmission ; Triades : schéma d’étude cas-parents avec analyse « pseudo-sibs » ou « cas-parents »
+ : oui ; - : non
* Interaction sous l’échelle multiplicative
Peu d’études rapportent l’existence d’une interaction entre la consommation maternelle d’alcool pendant la grossesse et un gène candidat dans l’étiologie des fentes orales.

Enfin, la majorité des études présentées dans le  REF _Ref104017716 \h  \* MERGEFORMAT Tableau 10 examinant l’association entre la prise de multivitamines (contenant de l’acide folique) par les mères et le risque de fentes orales suggèrent l’existence d’une susceptibilité génétique individuelle (de l’enfant ou de la mère) par le gène du TGF± (Shaw et al. 1998b, Jugessur et al. 2003c) ou par le gène MTHFR (Shaw et al. 1998a, van Rooij et al. 2003b, Jugessur et al. 2003b).
Tableau  SEQ Tableau \* ARABIC 10 : Etudes épidémiologiques d interaction gène-environnement dans l étiologie des fentes orales

RéférenceFacteur environnementalGène candidatSujets disponibles pour l interaction
Résultats :
Test d interaction*
et Force de l effet conjoint**
MARYLAND
(1984-1992)
Hwang et al. 1995
Tabac maternel TGF± de l enfant
(TaqI)113 FL/P
69 FP
281 témoinsPas de test d interaction
FP : OR++ pour allèle variant et tabac = 7.0[1.8-28]
(1992-1996)
Beaty et al. 1997
Tabac maternelTGF± de l enfant
(TaqI)75 FL/P
46 FP
86 témoinsp interaction ns
(25% de puissance pour détecter la même interaction que Hwang et al. 1995)(1992-1996)
Maestri et al. 1997Tabac maternelTGF±
TGF²3
BCL3 (4 marqueurs)
RARA
F13A
160 trios cas-parentsp interaction (ou hétérogénéité de transmission)
= 0.06 pour TGF± et Tabac
= 0.04 pour TGF²3 et Tabac(1992-1998)
Beaty et al. 2002Tabac maternel


TGF±
TGF²3
MSX1
BCL3

-130 trios cas-parents
-198 trios cas-parents
-166 trios cas-parents
-207 trios cas-parentsp interaction (ou hétérogénéité de transmission)
= ns
= ns
= 0.03
= ns
(non précisés)
Fallin et al. 2003Tabac maternelMSX1
(5 haplotypes)(analyse cas-seuls)
141 FL/P
63 FPp interaction Haplotype et Tabac < 0.05 pour l’ensemble haplotypes étudiés de MSX1

IOWA (1987-1994)
Romitti et al. 1999Tabac maternel
Alcool maternelTGF±
TGF²3
(3 marqueurs)
MSX1
(4 marqueurs)
Selon marqueurs :
de 90 à 118 FL/P
de 39 à 51 FP
de 166 à 338 témoinsp interaction RR(T fStal et non supplément.)Jugessur et al. 2003cTabac maternel
Alcool maternel
Multivitamines contenant acide folique
TGF±
(TaqI)173 trios FL/P
88 trios FPp interaction = ns
pour FP: RR ++ pour enfant TGF±-homozygote et non supplément.
ns : non statistiquement significatif
* : Test d’interaction sous l’échelle multiplicative par défaut
** OR ++ : OR de l’effet conjoint positif et supérieur au produit des OR des effets propres du gène et du facteur environnemental
RR ++ : RR positif et supérieur au RR de l’effet génétique sur l’autre strate du facteur environnemental

Bilan
Les études recherchant des facteurs environnementaux ou des facteurs génétiques dans l’étiologie des fentes orales sont nombreuses et une grande diversité de population est impliquée dans ces études. En revanche, encore peu de populations disposent de données suffisantes pour l’étude d’interaction entre ces facteurs. De façon générale, les études évaluant une interaction gène-environnement dans l’étiologie des fentes orales manquent de concordance dans les résultats et de puissance statistique pour pouvoir dresser des conclusions définitives. Les associations sont modestes, parfois inconstantes et les résultats observés sont seulement suggestifs.

La majorité des études cas-témoins d’interaction gène-environnement suit un protocole d’étude lourd, et les populations concernées sont déjà bien étudiées. Ces études rapportent généralement un triplet de résultats : l’association entre le risque de fentes orales et le facteur environnemental, le gène et l’interaction gène-environnement.

De façon équivalente aux mesures d’association avec un facteur environnemental, l’estimation et l’interprétation d’une interaction gène-environnement sont sensibles et fragilisées par des erreurs de classement de l’exposition, la présence d’expositions multiples, ou une période d’exposition mal définie.

Dans certaines études et de façon identique aux études d’association génétique, plusieurs marqueurs d’un même gène sont utilisés pour l’étude d’une interaction gène-environnement, mais tous ne rapportent pas le même résultat. Certains auteurs expliquent cette observation par des degrés de déséquilibre de liaison différents entre les marqueurs et le vrai locus de la maladie, et/ou entre les populations. Cependant, les connaissances actuelles sur ces variabilités sont encore très limitées.

Deux schémas d’étude, cas-témoins et triades (ou cas-parents), sont utilisés selon la disponibilité des sujets et de leurs informations.

Certains auteurs ne rapportent pas de test statistique d’interaction, et suggèrent la présence d’une interaction en observant une hétérogénéité de l’association du facteur génétique avec le risque de fentes orales entre chaque strate du facteur environnemental (ou de façon symétrique, une hétérogénéité de l’association du facteur environnemental avec le risque de fentes orales entre chaque strate du facteur génétique). Lorsqu’un test d’interaction est rapporté, les auteurs s’appuient sur l’hypothèse de l’échelle multiplicative.

Lorsqu’un résultat d’une interaction gène-environnement est suggéré dans l’étiologie des fentes orales, les hypothèses de plausibilité biologique sont établies à partir de résultats issus d’expérimentation animale ou de connaissances biochimiques et moléculaires chez l’homme adulte. Peu de connaissances sont actuellement disponibles pour discuter de l’activité et l’expression embryonnaires précoces des gènes étudiés chez l’humain.

Enfin, quelques études, parmi les plus récentes, suspectent un rôle des gènes de la mère sur l’environnement in utero du fœtus, en interaction ou non avec des expositions maternelles ; il s’agit de gènes impliqués dans le transport ou le métabolisme de facteurs environnementaux.

3
Etat de l’art des méthodes statistiques d’évaluation d’une interaction gène-environnement


Dans les études épidémiologiques traditionnelles, une interaction gène-environnement est définie comme « un effet d’un facteur environnemental sur le risque de maladie différent selon le génotype de l’individu » ou, de façon symétrique, « un effet du génotype sur le risque de maladie différent selon l’exposition des sujets au facteur environnemental ».

La présence ou l’absence d’une interaction statistique s’évalue selon une échelle de mesure multiplicative ou additive. En termes de risque de maladie, il y a présence d’interaction multiplicative si l’effet conjoint de deux facteurs A et B est différent du produit des effets propres de A et B. Il y a présence d’interaction additive si l’effet conjoint de A et B est différent de la somme des deux effets propres moins un. Ainsi, en présence d’une interaction gène-environnement, les effets propres d’un caractère génétique et d’une exposition environnementale ne permettent pas de prédire l’effet observé de la présence simultanée des deux facteurs.

Le choix de l’échelle de mesure a été intensivement débattu dans la littérature épidémiologique (revue rapide par Ottman 1996) ; certains auteurs recommandent l’utilisation de l’échelle multiplicative lorsque les facteurs agissent à des étapes distinctes, d’autres conseillent l’échelle multiplicative pour les recherches à visée étiologique. En l’absence de consensus, il nous semble pertinent de présenter les estimations sous la forme stratifiée afin d’observer l’hétérogénéïté des résultats, puis de préciser l’échelle utilisée lors de l’interprétation d’un résultat de test d’une interaction, comme Greenland et Rothman (1998) le recommandent.

Cette définition de l’interaction gène-environnement est strictement méthodologique. L’étude statistique d’une interaction doit être accompagnée d’une interprétation biologique pour contribuer à la compréhension des mécanismes. Cependant, un modèle d’interaction statistique sur le risque d’une maladie peut être obtenu par différents modèles de mécanismes biologiques. Ottman (1990) décrit quatre modèles de relation entre un gène, une exposition environnementale et le risque d’une maladie, biologiquement plausibles et impliquant possiblement la détection statistique d’une interaction. (1) L’effet de synergie : les deux facteurs génétique et environnemental augmentent le risque de maladie chacun séparément, et le risque est plus fort si les deux sont simultanément présents. (2) Le caractère génétique étudié exacerbe l’effet du facteur de risque environnemental alors que le génotype n’a pas d’effet parmi les individus non exposés. (3) L’exposition environnementale exacerbe l’effet du gène de susceptibilité à la maladie, et n’a pas d’effet sans le génotype à risque. (4) L’interaction dite « pure » : seule la présence conjointe des deux facteurs affecte le risque. De nombreuses autres possibilités de modèles d’interaction gène-environnement existent et se complexifient en présence d’effets protecteurs des facteurs génétiques et environnementaux (Ottman 1996).

Nous ciblerons cette section sur les méthodes d’analyse statistique utilisées récemment dans la discipline de l’épidémiologie intégrant les informations génétiques. Une variété de schémas d’étude et de modèles statistiques est à ce jour développée pour évaluer une association entre un gène et une maladie ou une interaction entre un gène et un facteur environnemental sur le risque d’une maladie. Cette section se limitera spécifiquement aux schémas d’étude cas-témoins et cas-parents, qui se distinguent par leur groupe de témoins, issus respectivement, d’un recueil externe si les témoins sont recrutés dans la population-source de l’étude, ou d’un recueil interne lorsque le groupe de témoins est construit à partir des informations des parents des enfants-cas. Nous passerons en revue les principales méthodes proposées dans la littérature, et tenterons de décrire leur principe de fonctionnement, leurs hypothèses, leurs limites, leur performance et faisabilité et leurs évolutions. Nous présenterons plus en détails les quelques méthodes statistiques qui nous semblent les plus adaptées au contexte du projet d’étude de malformations congénitales, comme les fentes orales.

Avant toute évaluation statistique d’une interaction gène-environnement, certains auteurs épidémiologistes privilégient l’exploitation d’un concept dénommé « la randomisation mendélienne » (Clayton et McKeigue 2001). Nous décrivons en première partie de cette section, les principes et les limites de ce concept.

Randomisation mendélienne
Les lois de Mendel
L’ensemble des observations empiriques de G. Mendel, établies en 1865, a constitué le fondement de la théorie chromosomique de l’hérédité. Deux lois fondamentales y sont décrites : la première loi, appelée de ségrégation, décrit l’hérédité d’un seul trait. Mendel postule l’existence d’un facteur qui se transmet des parents à l’enfant à travers les gamètes avec différents traits possibles. Ces facteurs sont aujourd’hui appelés gènes. Il fait l’hypothèse que ces facteurs sont présents par paires pour chaque individu et que chaque facteur possède une chance égale d’être transmis.

La seconde loi, la loi d’indépendance, décrit le comportement conjoint de loci qui contrôlent deux traits différents. Les allèles à un locus « se distribuent » de façon indépendante des allèles de l’autre locus. Cette proposition est maintenant connue pour être vraie strictement pour les loci de chromosomes différents ou suffisamment éloignés pour ne pas être en déséquilibre de liaison. Parce que le génome est de taille immense, la seconde loi de Mendel est usuellement convenable et forme ainsi une base d’hypothèses fondamentales pour le développement de toute méthodologie faisant intervenir des notions génétiques.
Le concept de la randomisation mendélienne
Le concept de « randomisation mendélienne » exploite la seconde loi de Mendel et garantit une distribution aléatoire des allèles lors de la formation des gamètes. Elle résulte ainsi en des associations aléatoires entre des loci quelconques dans une population (lorsqu’ils sont assez éloignés pour ne pas être en déséquilibre de liaison, en particulier si ceux-ci sont sur le même chromosome).

L’idée de la randomisation mendélienne se visualise plus clairement dans un schéma d’héritage d’un enfant de ses deux parents : dans le cas d’un locus biallélique (allèle a, allèle muté A), un parent hétérozygote a autant de chance de transmettre l’allèle a ou l’allèle A à son enfant. Ainsi un couple de parents hétérozygotes aA peut transmettre, selon les lois mendéliennes, trois possibilités de génotypes aa, aA et AA, avec respectivement les probabilités suivantes de ¼, ½ et ¼.
Contribution de la randomisation mendélienne à l’épidémiologie
Cette attribution aléatoire des allèles contribue à surmonter certaines limites des techniques classiques de l’épidémiologie. Le génotype d’un sujet ne peut être lié a priori à aucun facteur de confusion environnemental, tel que le niveau socio-économique, la consommation de tabac… L’erreur potentielle dans la mesure du génotype est liée au génotypage lui-même : une technique de génotypage faiblement reproductible, un statut cas-témoins connu du personnel sont des exemples de sources d’erreur potentielle.

Dans le cadre d’une étude rigoureusement organisée et coordonnée, l’association entre un génotype et une maladie ne peut être sujette à des biais de confusion. La randomisation mendélienne offre ainsi les mêmes avantages que les essais d’intervention randomisés, qui sont construits de telle sorte que les groupes de sujets aient une distribution similaire des divers facteurs de confusion, qu’ils soient mesurés ou non.

Certains auteurs font du concept de la randomisation mendélienne une « renaissance » ou un « tournant » de l’épidémiologie. Dans ces débats et réflexions, ils développent une idée prometteuse qui place l’épidémiologiste à un carrefour de plusieurs disciplines.

Pour un gène polymorphique dont la fonction connue altère le métabolisme ou la régulation d’un facteur environnemental, l’association mesurée avec la maladie permet d’identifier une voie métabolique causale, contribuant ainsi directement à la compréhension du rôle du facteur environnemental dans l’étiologie de la maladie. Ce phénomène est parfois décrit sous le terme d’« interaction biologique » gène-environnement. La capacité de la randomisation mendélienne à contourner les erreurs de mesure et les biais « classiques » des études épidémiologiques qui s’intéressent aux facteurs environnementaux, peut être finalement exploitée pour étudier l’effet suspecté d’un facteur environnemental sur une maladie. Ce concept fournit ainsi un moyen prometteur d’examiner ou de découvrir les effets d’une exposition sur le risque d’une maladie.
Limites de la randomisation mendélienne
Alors que les comportements ou les expositions environnementales ne peuvent déterminer le génotype d’un sujet, il est possible à l’inverse que le génotype influence un comportement (engendrant par exemple une aversion pour l’alcool), ou un paramètre physiologique (comme le niveau de cholestérol dans le sang). Le variant du gène d’intérêt peut également être associé, ou en déséquilibre de liaison, avec le variant d’un autre polymorphisme qui détermine un comportement à risque de maladie. Aussi, la contribution de la randomisation mendélienne à l’épidémiologie se trouve limitée dans le cas de gène pléiotropique (c’est-à-dire un polymorphisme qui est impliqué dans différentes activités métaboliques et qui peut aboutir à plusieurs phénotypes spécifiques).

Il est alors impératif d’identifier les loci en déséquilibre de liaison au locus d’intérêt, puis de distinguer les divers processus enzymatiques activés par le gène étudié. C’est pourquoi, le développement des recherches biologiques, moléculaires et biochimiques, sur les rôles et la densité des marqueurs des gènes régulant le transport, le métabolisme ou la bio-disponibilité de substances exogènes ou endogènes issues d’exposition environnementale, doit être encouragé.

Finalement, même si une association génétique ne démontre pas une association causale avec la maladie, si elle est biologiquement plausible, c’est-à-dire si le polymorphisme d’intérêt est suffisamment étudié et identifié, elle offre une première réponse dans la recherche d’une cible environnementale (exogène ou endogène).

Mesure d’une association entre un gène et le risque d’une maladie
De façon générale, une association entre un génotype à un locus marqueur et une maladie peut se produire de différentes façons (1) le locus est lié à la maladie et les différents allèles peuvent porter des risques différents, (2) le locus n’est pas lié lui-même à la maladie mais est suffisamment proche du « vrai » locus, c’est-à-dire qu’il se trouve en déséquilibre de liaison avec le locus « coupable » (3) l’association s’explique par un biais de l’étude ou par un artefact statistique.
Approche cas-témoins
Principe de la mesure d’une association
Deux approches sont disponibles, selon si l’on s’intéresse à l’estimation les effets liés aux génotypes (dans un cas biallélique : aa, aA, AA) ou à estimer l’effet de l’allèle d’intérêt (A).
La première approche consiste à comparer les distributions des génotypes chez les cas et les témoins, parmi n sujets. La seconde compare la distribution allélique parmi les 2n allèles des cas et des témoins.

Nous présentons ci-dessous les principes de mesure d’une association entre un gène et le risque de maladie, par comparaison cas-témoins, pour la situation la plus flexible qui s’intéresse aux effets de chaque génotype.

Tableau  SEQ Tableau \* ARABIC 11: Distribution dans la population des génotypes selon le statut de la maladie
En terme de probabilitéEn terme d effectifMaladieMaladieGénotypeOuiNonGénotypeOuiNonTotalaaÀaa1  Àaaaanaa(+)naa(-)naaaAÀaA1  ÀaAAanaA(+)naA(-)naAAAÀAA1  ÀAAAAnAA(+)nAA(-)nAA

L association est définie par la différence entre les pénétrances ÀAA, ÀaA, Àaa (Ài = la proportion de malades parmi les porteurs du génotype i) ou, de manière équivalente, entre les distributions des génotypes chez les cas et chez les témoins.

Une mesure commune est le risque relatif (RR) qui mesure l écart des pénétrances par rapport à une pénétrance choisie comme référence. Si l allèle a est l allèle le plus courant, la force de l association est mesurée par :
RR(AA vs aa) = ÀAA / Àaa
et
RR(aA vs aa) = ÀaA / Àaa
Une autre mesure plus couramment utilisée en épidémiologie est le rapport des odds (odds-ratio, noté OR), où l odds de la maladie pour les porteurs d un génotype X mesure le rapport entre la probabilité que la maladie soit présente parmi les porteurs du génotype et la probabilité que la maladie soit absente parmi les porteurs du génotype.
OR(AA vs aa) = (ÀAA/1-ÀAA) / (Àaa/1-Àaa)
et OR(aA vs aa) = (ÀaA/1-ÀaA) / (Àaa/1-Àaa)
Le RR et l OR sont des indices définis au niveau de l ensemble de la population. Dans le cas d une maladie rare, la valeur du risque relatif peut être approchée par la valeur de l odds-ratio. Cela découle du fait que les valeurs À sont petites, et ainsi que (1-À) est proche de 1.

Dans le cadre d une enquête cas-témoins où le nombre de témoins est fixé en fonction du nombre de cas, la fréquence de la maladie pour chaque génotype ne peut pas être estimée. Le RR ne peut donc pas être calculé dans ce type d’enquête. En revanche, nous pouvons montrer que dans le calcul de l’odds-ratio, le génotype et la maladie ont un rôle symétrique, nous pouvons ainsi écrire l’odds-ratio comme le rapport des odds des génotypes. Cette écriture requiert l’estimation des fréquences des génotypes chez les malades et chez les non malades, informations disponibles dans une enquête cas-témoins. Finalement les calculs des odds-ratios se simplifient et s’expriment par les effectifs de chaque cellule.
OR(AA vs aa) = (nAA(+)/nAA(-)) / (naa(+)/naa(-))
et OR(aA vs aa) = (naA(+)/naA(-)) / (naa(+)/naa(-))

Modélisation de l’association : logistique ou log-linéaire.
La modélisation des données cas-témoins par une régression logistique utilise le statut cas ou témoin comme variable aléatoire. Nous nous intéressons à la probabilité d’un sujet d’être un cas (À), exprimée par la fonction inverse du Logit d une combinaison linéaire incluant les variables indicatrices (notées I) de la présence/absence de chacun des trois génotypes.
Logit (À) = log (À / 1- À)
= tX ²
= ²0 + ²aa I(sujet porteur de aa) + ²aA I(sujet porteur de aA) + ²AA I(sujet porteur de AA)
Par transformation, nous retrouvons l expression des OR en fonction des coefficients sous la forme :
OR (AA vs aa) = exp(²AA  ²aa)
et OR (aA vs aa) = exp(²aA  ²aa)

En pratique, pour prévenir la situation d aliasing (dans laquelle la matrice X n est pas de plein rang), nous avons besoin de poser une contrainte sur les paramètres. Nous choisissons par exemple le génotype aa comme référence en fixant ²aa= 0.

La modélisation log-linéaire se base sur une table de contingence (ici, 2x3) dans laquelle les fréquences sont supposées être distribuées selon une loi de Poisson, et le logarithme de leurs valeurs attendues obéit à un modèle linéaire. Le modèle (sous sa forme saturée) fait intervenir le statut cas ou témoin, le génotype et leurs interactions. Notons G1 et G2 les variables indicatrices associées respectivement aux génotypes aA et AA, M la présence (M=1, sujet cas) ou l’absence (M=0, sujet témoin) de la maladie. On note umg le nombre de sujets avec M=m et le génotype g.

ln umg = ¼0 + ²01 G1 + ²02 G2 + ¼1 M + ²11 MG1 + ²12 MG2

Les coefficients ²11 et ²12 du modèle log-linéaire et les coefficients ²aA et ²AA (sachant la contrainte ²aa= 0) du modèle logistique fournissent la même description du risque de maladie, et s’interprétent exactement de la même façon.

Test de l’association et Intervalle de confiance
Plusieurs tests d’association entre le génotype et la maladie sont disponibles : le test de Wald, le test du rapport de vraisemblance et le test du score (Annexe 1). Ces trois tests sont asymptotiquement équivalents, le test de Wald étant le moins robuste sur de petits échantillons. Plus facile à mettre en œuvre, nous utilisons le test de rapport de vraisemblance qui mesure deux fois l’écart des log-vraisemblances des deux modèles à comparer (avec ou sans les indicatrices associées aux génotypes).

- 2 {log V(modèle contraint sans G1 ni G2)  log V(modèle complet)} ~ Dz ddl=2

Cette statistique suit asymptotiquement une loi du Khi-deux à k degrés de liberté, où k est égal à la différence de paramètres entre le modèle contraint et le modèle complet (ici k=2).

Les modélisations logistiques et log-linéaires peuvent permettre de tester différentes hypothèses sur les effets des génotypes : modèle « multiplicatif » (²aA²=²AA ou ²01²=²02, avec une variable codant le nombre de copies d allèle A portées par le sujet), allèle A dominant (²aA=²AA ou ²01=²02, avec une indicatrice codant la présence/absence de l allèle A dans le génotype) ou récessif (²aa=²aA ou ²01=0, avec une indicatrice codant la présence/absence de l’allèle a dans le génotype). Dans ces situations, un test de rapport de vraisemblance peut être employé et suit une distribution du Khi-deux à 1 degré de liberté.

Plusieurs méthodes d’estimation d’intervalle de confiance à 95% pour chaque coefficient peuvent être réalisées. Nous choisirons les intervalles de confiance usuels de Wald (Annexe 1), basés sur l’hypothèse de normalité des coefficients estimés, aisément calculables par l’encadrement du coefficient estimé plus ou moins 1.96 (fractile de la loi normale à 97.5%) multiplié par l’écart-type estimé du coefficient. Les intervalles de confiance des risques se calculent par les exponentielles des bornes inférieures et supérieures de l’intervalle de Wald.

Biais de stratification génétique de population
La mesure d’association entre un gène et le risque de maladie dans une étude cas-témoins n’est pas exempte des biais méthodologiques traditionels observés pour la mesure de l’association avec un facteur environnemental. Aussi nous portons une attention particulière au biais de stratification génétique de population.

Définition
Une stratification génétique de la population est présente dans un échantillon cas-témoins si le groupe des témoins est issu d’une population génétiquement différente de celle des cas. Elle peut être le résultat d’échantillonnage réalisé sans considération des groupes ethniques des sujets ou le résultat de groupes de cas et de témoins qui possèdent une répartition différente des groupes ethniques.

Il peut sembler aisé d’identifier et de contrôler cette forme de stratification par un ajustement des analyses ou par un appariement des cas et des témoins, sur leurs origines ethniques (Wacholder 2000), cependant une distinction plus ou moins fine des groupes ethniques peut ne pas suffire à détecter la présence d’une stratification de population. Aussi, dans le cas de population « génétiquement » jeune, il peut s’avérer nécessaire de connaître l’origine ethnique des ancêtres.

Quel biais ?
La conclusion raisonnable par un généticien d’une association statistique entre le génotype défini par le locus du marqueur et le phénotype est qu’elle implique usuellement un lien physique entre le locus du marqueur et le locus de la maladie. En présence de stratification de population, il est possible d’observer des associations statistiques entre le phénotype et le marqueur qui pourtant n’a pas de lien physique avec le locus « causal ». En effet, le phénomène de stratification permet aux fréquences de l’allèle marqueur de varier parmi différentes sous-populations. Si la maladie est plus prévalente dans l’une de ses sous-populations, elle sera statistiquement associée avec les allèles les plus fréquents dans cette sous-population.

Une solution alternative qui a souvent été proposée pour contourner ce problème de stratification est l’utilisation d’un schéma d’étude avec un groupe « interne » de témoins, comme les allèles non transmis des parents à l’enfant atteint. Ce groupe de témoins fictifs est issu de la même population génétique que les allèles des sujets cas, et offre ainsi une robustesse face au biais de stratification de population. Il s’agit de l’ensemble des études basées sur des données familiales, incluant l’enfant-cas, les parents ou les frères et sœurs, voire les grands-parents.

C’est seulement récemment que certains auteurs ont développé des méthodologies nouvelles et adaptées au schéma d’étude cas-témoins, permettant de détecter l’existence d’un biais de stratification ou/et de mesurer une association génétique en présence de ce biais.

Détection et mesure d’association en présence d’une stratification génétique de population
L’approche basique pour détecter la présence d’une stratification génétique de population serait de vérifier l’hypothèse d’équilibre d’Hardy-Weinberg (HWE) pour divers loci suffisamment éloignés pour qu’ils ne soient pas en déséquilibre de liaison. S’ils dévient de l’équilibre HWE, nous pourrions admettre qu’il puisse exister une stratification génétique de la population. La difficulté de cette approche est qu’il s’agit ici de tests multiples et qu’elle nécessite une correction du degré de signification (p-value). De plus, il est maintenant bien établi que la puissance du test de HWE pour détecter une stratification de population est faible (Deng et al. 2001).

De façon générale, ces développements sont possibles grâce aux nouvelles techniques de la génomique qui offre aujourd’hui un accès rapide aux informations du génome humain. Ils s’appliquent à des jeux de données pour lesquels il est possible de réaliser des génotypages supplémentaires pour un panel de marqueurs non liés au locus de la maladie appelés « témoins génomiques » (traduit littéralement de genomic control (GC)).

Pritchard and Rosenberg (1999) proposent un test de la présence de stratification, adapté à des jeux de données cas-témoins, pour lesquels une association a été observée pour plusieurs loci. Ils considèrent que si une stratification est présente dans l’échantillon de population, alors les marqueurs additionnels non liés au locus de la maladie devraient montrer à leur tour une association avec le phénotype étudié. Les simulations des auteurs montrent que le test proposé obtient un risque d’erreur de première espèce de 6% à partir de 30 marqueurs bialléliques. L’approche développée par Devlin and Roeder (1999) est similaire.

La stratification de la population génère un phénomène de sur-dispersion (inflation de la variance) des statistiques de l’évaluation de l’association entre le locus d’intérêt et le risque de maladie. Certains auteurs proposent d’utiliser ces « témoins génomiques » pour estimer un facteur de correction et corriger la statistique de test (Bacanu et al. 2000, Devlin et al. 2001, Reich and Goldstein 2001).

Une autre approche, appelée structured association (SA), a pour principe d’utiliser les GC dans le but d’évaluer les informations manquantes, telles que le nombre de sous-populations qui constitueraient la stratification. Elle mélange des méthodologies statistiques d’approximation bayésienne ou/et classiques basées sur la vraisemblance des modèles. L’hypothèse de l’approche est que la population est hétérogène mais composée de sous-populations non observées homogènes. Elle estime ainsi la structure de la population (par un modèle latent) puis teste l’association. Il s’agit, entre autres, des travaux de Pritchard et al. (2000, 2001), de Satten et al. (2001) et de Hoggart et al. (2003).

Enfin, les GC peuvent permettre de constituer des groupes homogènes de sujets à l’aide d’un algorithme de classification, et les classes ainsi identifiées sont ensuite intégrées dans une analyse de régression comme ajustement (Schork et al. 2001).

L’ensemble des méthodes est intéressant et prometteur. Cependant encore peu d’applications sont actuellement publiées dans la littérature. Ces développements nécessitent davantage de recherche pour mieux apprécier leurs limites et leurs points forts.

Quantification du biais et discussion
Il n’existe aujourd’hui que peu de publications d’études cas-témoins rapportant une preuve solide de l’existence de biais de stratification de population.

Une étude récente a proposé de quantifier le biais potentiel causé par une stratification de population (Wacholder et al. 2000) sur une étude cas-témoins s’intéressant à l’association entre un polymorphisme commun et le risque de cancer (vessie pour les hommes, sein pour les femmes) pour une population non hispanique des Etats-Unis d’ancêtres issus de huit pays européens. Les simulations suggèrent que le biais causé par la stratification de population est minimal et diminue avec le nombre de sous-population pris en compte. Aussi, lorsqu’une maladie est causée par différents gènes de différents loci non proches, la possibilité d’un biais important de stratification est sévèrement réduite (Wacholder et al. 2002a).

Cardon et Palmer (2003) suggèrent que, même en présence d’un biais de stratification de population dans une étude cas-témoins, la force du biais est faible, sauf si la structure est définie par une situation de différences extrêmes du risque de maladie et de la fréquence allélique entre les sous-populations.

L’ensemble de ces résultats est reproduit plus récemment par les simulations de l’étude de Wang et al. (2004), réalisées sur une population afro-américaine.

Nombreux auteurs développent l’idée que le biais de stratification de population dans les études cas-témoins correctement construits n’est pas une menace sérieuse pour la validité des conclusions, et modèrent ainsi l’enthousiasme porté sur les schémas d’étude basés sur les données familiales.

Morton et Collins (1998) considèrent que l’effet de stratification de population est négligeable à l’intérieur des groupes ethniques même s’ils sont vagues tels que les « Caucasiens, Noirs, Asiatiques et Hispaniques ».

L’idée majeure développée par Wacholder et al. (2002a) est que l’appartenance ethnique à des pratiques culturelles et linguistiques, lorsqu’elles sont auto-déclarées, est un meilleur indicateur que les marqueurs génétiques pour identifier une structure de la population : les auteurs concluent ainsi qu’une étude épidémiologique cas-témoins qui prend en compte ces appartenances ethniques ne peut être que faiblement concernée par un biais de stratification de population.

Rosenberg et al. (2002) renforce cette hypothèse par la construction d’une classification basée sur 377 loci, à partir de 1056 sujets issus de 52 populations définies selon la géographie, la culture et la langue (caractéristiques décrites par les sujets eux-mêmes). L’étude identifie 6 groupes principaux génétiquement homogènes dont 5 correspondent aux zones géographiques majeures définies par les délimitations des continents. Des sous-populations plus finement décrites à l’intérieur des zones géographiques majeures peuvent être distinguées dans la classification des loci, excepté pour le continent Européen pour lequel aucune structure génétique ne peut être distinguée (précisément l’étude isole trois sous-groupes génétiquement homogènes selon les 377 loci qui correspondent à la population basque, à la population de la Sardaigne, et la population restante).

Finalement, l’existence et l’ampleur du biais de stratification génétique de population dans les études cas-témoins de mesure d’association génétique a été et est encore largement débattu. Les développements méthodologiques (génomique ou statistique) permettant de contrôler ce biais doivent être améliorés et leur faisabilité évaluée, puisque les discussions des études cas-témoins traditionnelles feront toujours l’objet de cette critique.
Approche cas-parents
Association mesurée par un déséquilibre de transmission allélique
Premières approches
Répondant à la difficulté de construire un groupe approprié de témoins, Falk et Rubinstein (1987) proposent d’utiliser les allèles des parents non transmis à l’enfant-cas comme échantillon de témoins.

A partir des génotypes des parents et de l’enfant-cas, le principe de la méthode proposée est de reconstituer le « génotype non-transmis » et de comparer les fréquences de la présence de l’allèle d’intérêt entre les génotypes des cas (génotype constitué par les allèles transmis) et les génotypes des pseudo-témoins (constitué par les allèles non transmis).

Tableau  SEQ Tableau \* ARABIC 12: Analyse non appariée des génotypes transmis et non transmis, pour la construction du test HRR de Falk et Rubinstein (1987 - Cas d’un gène candidat à 2 allèles a et A, où A est l’allèle d’intérêt)
Cas
(enfant-cas)Témoin (génotype non transmis reconstruit)Porteur de AdgNon porteur de An-dn-gnn2n génotypes

L’association entre l’allèle d’intérêt et le statut cas est estimée de façon équivalente aux études cas-témoins traditionnelles par le calcul usuel du produit croisé des effectifs du tableau 2x2. Cet odds-ratio a été appelé initialement Haplotype Relative Risk (HRR) puis Genotype-based HRR (GHRR).

GHRR (Statistique de test) = 2n (d-g)2 / (d+g)(2n-d-g)

D’autres auteurs se sont inspirés de cette méthode et proposent des statistiques de test plus puissantes, qui différent entre elles dans les détails. Ces travaux s’appuient sur les hypothèses d’indépendance de transmission entre les allèles pour chaque parent et d’indépendance de transmission des allèles entre les parents. Ils comptabilisent les 4n allèles transmis et non transmis aux n enfants-cas, et construisent un tableau 2x2 croisant la présence ou l’absence de l’allèle d’intérêt avec le statut cas (allèle transmis) ou témoin (allèle non transmis parmi les allèles parentaux). Il s’agit des travaux de Terwilliger et Ott (1992, Haplotype-based HRR ou HHRR) ou de Thomson (1995, Affected Family-BAsed Controls ou AFBAC).

HHRR (Statistique de test) = 4n (w-y)2 / (w+y)(4n-w-y)

Tableau  SEQ Tableau \* ARABIC 13: Analyse non appariée des allèles transmis et non transmis, pour la construction des tests étendus du HRR
Cas
(allèle transmis)Témoin
(allèle non transmis)Awya2n-w2n-y2n2n4n allèles

Les statistiques GHRR et HHRR sont des statistiques usuelles de table de contingence 2x2 de Pearson, qui suivent approximativement une loi du Khi-deux à 1 degré de liberté.

Ces premières approches utilisant un groupe interne de témoins, restent cependant sensibles au biais de stratification génétique de population, puisqu’une structure ou un mélange de populations crée une dépendance entre les allèles transmis et non transmis si le locus marqueur n’est pas le locus de la maladie (Ewens et Spielman, 1995).

Les tests de déséquilibre de transmission allélique
L’idée du test du déséquilibre de transmission (Transmission Disequilibrium Test, TDT) développé par Spielman et al. (1993) est inspirée des tests précédents. Il offre une version appariée de l’analyse des allèles transmis et non transmis présentée dans le  REF _Ref106528522 \h  \* MERGEFORMAT Tableau 13. Il s’agit d’évaluer la déviation possible aux lois mendéliennes de la transmission des allèles à partir des parents hétérozygotes à leur enfant-cas. Chaque paire d’allèles d’un parent hétérozygote est considérée comme une paire appariée constituée d’un allèle transmis et d’un allèle non transmis. Les deux allèles parentaux ont une chance égale d’être transmis s’il n’y a pas d’association (ou de déséquilibre de liaison entre le locus marqueur et le locus de la maladie), et inversement. Le test est ainsi insensible au biais de structure de population.

Tableau  SEQ Tableau \* ARABIC 14: Analyse appariée des allèles transmis et non transmis, pour la construction du TDT
Allèles Non TransmisAaAllèle TransmisAabw = a+bacd2n-w = c+dy = a+c2n-y = b+d2n

Le TDT est une statistique de test de McNemar pour séries appariées, qui suit approximativement une loi du Khi-deux à 1 degré de liberté pour un nombre important de paires discordantes (b+c) (nombre total de parents hétérozygotes, d’après le  REF _Ref107761411 \h Tableau 14).

TDT (Statistique de test) = (b-c)² / (b+c)

L’odds-ratio (de transmission de l’allèle d’intérêt A comparé à l’allèle a) est mesuré de façon équivalente aux études appariées traditionnelles par le rapport b/c, tandis que les effectifs a et d issus des parents homozygotes n’apportent aucune information de transmission. Si b>c ou l’allèle A est préférentiellement transmis dans le groupe d’enfants-cas, nous rapportons que l’allèle A est à risque pour la maladie étudiée. Inversement, si l’allèle a est transmis préférentiellement à A, l’allèle A est dit protecteur.

L’idée initiale du développement du TDT est de localiser les gènes de la maladie par l’existence d’un déséquilibre de liaison entre le locus marqueur et le locus de la maladie. Ainsi, les auteurs présentent le TDT comme un test de liaison en présence d’une association (ou de déséquilibre de liaison) ou de façon équivalente comme un test d’association en présence de liaison. Ceci peut se comprendre de la façon suivante.

Soient deux loci, le locus de la maladie défini par deux allèles M/s et le locus marqueur A/a. L’allèle à risque de maladie M peut être associé à l’un ou l’autre des allèles du locus-marqueur et ainsi former deux haplotypes: M-A/s-a ou M-a/s-A. Un enfant est dit non-recombinant par rapport à l’un de ses parents hétérozygotes s’il conserve la même forme haplotypique, et recombinant s’il a hérité d’un gamète recombiné. Il n’existe pas de liaison entre les deux loci si les gamètes recombinés ou non recombinés ont autant de chance de se produire. Il existe une liaison s’il a été transmis chez l’enfant plus fréquemment un type spécifique d’haplotype. En l’absence d’association, nous accordons autant de chances pour les parents hétérozygotes de porter l’une ou l’autre forme haplotypique des deux loci. Sans la visibilité de l’information haplotypique chez l’enfant (en pratique, le locus de la maladie est inconnu), nous sommes dans l’impossibilité de classer l’enfant « recombinant » ou « non-recombinant », c’est-à-dire de savoir si, par exemple chez les enfants, l’allèle M est plus souvent associé à l’allèle A du locus-marqueur, et donc de détecter une liaison. Les allèles-marqueurs des parents sont alors transmis de façon aléatoire aux enfants quelle que soit la proportion de gamètes recombinés, et le TDT ne détecte aucun signal. Inversement, considérons la situation sans liaison et en présence d’association dans la population : les fréquences des formes haplotypiques chez les parents hétérozygotes sont disproportionnées, chaque forme haplotypique a autant de chance de transmettre un gamète recombiné et un gamète non recombiné, ce qui implique ainsi une transmission aléatoire des allèles-marqueurs des parents à l’enfant, et finalement aucun signal du TDT. Le test détecte un signal lorsque l’apparente transmission des allèles des parents hétérozygotes dévie des proportions mendéliennes (1:1).

Extensions du TDT
Le test de déséquilibre de transmission a été proposé initialement pour un cas simple d’un gène possédant deux allèles. De nombreux auteurs ont étendu ce test aux situations de locus marqueur avec plus de deux allèles. Il s’agit des travaux de Bickeboller et Clerget-Darpoux (1995), Sham et Curtis (1995), Schaid (1996), Spielman et Ewans (1996), Lazzeroni et Lange (1998), qui calculent tous une statistique du Khi-deux pour un test global de déséquilibre de transmission allélique.

Des méthodes basées sur des modélisations logistiques ont été proposées pour tester un déséquilibre de transmission allélique. Les travaux de Sham et Curtis (1995) considèrent pour chaque parent hétérozygote la probabilité de transmettre l’allèle k sachant que l’allèle j n’est pas transmis, notée pkj. Le modèle logistique s’écrit sous la forme :

pkj = exp (bk-bj) / [1 + exp( bk-bj)]
où (bk-bj) représente le log de l’odds-ratio de transmission de l’allèle k sachant le génotype parental ‘kj’. Si (bk-bj)>0 alors l’allèle k est transmis de façon préférentielle à l’allèle j, correspondant au TDT. Pour K allèles, nous fixons arbitrairement bK=0.

D’autres auteurs proposent d’utiliser la forme conditionnelle de la régression logistique en modélisant la probabilité de transmission allélique expliquée par la présence ou l’absence de l’allèle d’intérêt, conditionnellement à chaque parent hétérozygote (Maestri et al. 1997). La modélisation logistique possède l’avantage d’évaluer et de tester simplement une hétérogénéité de la transmission allélique, par l’introduction supplémentaire dans le modèle d’un terme d’interaction (Maestri et al. 1997, Waldman 1999, Eaves et Sullivan 2001). Par exemple, Maestri et al. présentent une application de cet avantage en testant les interactions entre des marqueurs proches de loci de gènes Transforming Growth Factor et l’ethnicité, l’histoire familiale, la consommation maternelle de tabac ou le type de phénotypes, chez les enfants atteints de fentes orales. Le modèle utilisé s écrit :

logit (p) = ±0 + ±s + ²k Ak + ³k AksE
avec k=1,& ,(K-1) et ²K =0, ³K=0,
où
p mesure la probabilité de transmission (le « cas » est défini par l allèle transmis et le « témoin » par l allèle non transmis),
±s est le risque de base de chaque parent hétérozygote s (strate) de la régression logistique conditionnelle (±0 est la constante globale du modèle),
Ak code 1 pour la transmission de l allèle k et 0 pour les autres, et E est la variable indicatrice du facteur environnemental (ou facteur d hétérogénéité à laquelle l étude s intéresse).
L exponentielle de ²k correspond à l odds-ratio de transmission de l allèle k chez les non exposés au facteur E ; l exponentielle de (²k + ³k) est l odds-ratio de transmission de l allèle k chez les exposés au facteur E (ou ³k est le coefficient d interaction qui peut être testé par un test du rapport de vraisemblance).

D autres sources potentielles d hétérogénéité de transmission allélique peuvent être évaluées : effets d’origine parentale de l’allèle d’intérêt (Eaves et Sullivan 2001, section suivante  REF _Ref106181041 \n \h  \* MERGEFORMAT E, l’hétérogénéité ethnique…

Enfin, plus récemment quelques auteurs ont proposé des extensions au TDT évaluant l’association entre un trait quantitatif et un déséquilibre de transmission (Allison 1997, Waldman 1999, Rabinowitz 1997). Des approches alternatives utilisent les génotypes des frères et sœurs non atteints des enfants-cas (Boehnke et Langefeld 1998, Schaid et Rowland 1998 qui offrent une très bonne revue de cette littérature, Spielman et Ewens 1998 qui présentent le S-TDT).

Hypothèses et Limites du TDT
La principale limite du TDT et de ses extensions est l’unité allélique de la transmission étudiée. Elle impose ainsi l’hypothèse d’effets multiplicatifs des allèles : si r est l’odds-ratio pour une copie de l’allèle, alors l’odds-ratio pour l’homozygotie pour l’allèle d’intérêt est calculé par r2. Cette approche est puissante lorsque cette hypothèse est vérifiée. En revanche, elle peut aboutir à des biais sévères dans les autres situations (Schaid 1999a).

Le test utilise comme groupe d’allèles de référence, les allèles non transmis des parents. Il suppose implicitement que ce groupe joue un rôle négligeable dans la survenue de la maladie chez l’enfant.

Basé sur des taux de transmission, le calcul du TDT admet que les transmissions des parents hétérozygotes sont des évènements indépendants, même si en général elles ne le sont pas (Umbach et Weinberg 2000). Par exemple, pour une famille de parents hétérozygotes, la probabilité que la mère transmette l’allèle d’intérêt à son enfant quand le père ne le transmet pas est différente de la probabilité que la mère transmette l’allèle d’intérêt à son enfant quand le père le transmet aussi (qui dépend du risque de porter deux copies), si l’allèle d’intérêt est lié à la survenue de la maladie.

Lorsque nous nous intéressons à évaluer une hétérogénéité de transmission, l’effet principal du facteur étudié, spécifique à l’enfant, ne peut pas être estimé par ce test ou ses extensions, puisque les « cas » et « témoins » sont identiques à chaque paire d’allèles parentaux et sont ainsi parfaitement appariés (excepté sur l’allèle d’intérêt).

Approche génotypique
Approche des pseudo-sibs
Certaines limites de l’étude de la transmission allélique peuvent être dépassées en considérant les génotypes des deux parents simultanément.

Les pseudo-sibs

Notons gc, gm et gp les génotypes respectifs de l’enfant-cas, de sa mère et de son père. Selon les règles de Bayes, la probabilité du génotype de l’enfant conditionnellement au statut cas et aux génotypes des parents, peut s’exprimer de la façon suivante :

 EMBED Equation.3 
où G est l’ensemble des quatre génotypes possibles créées par les combinaisons potentielles des deux allèles de chaque parent : l’un est celui de l’enfant-cas, les trois autres sont fictifs, ce sont les pseudo-sibs. g* est l’un de ces quatre génotypes.

En supposant que la probabilité d’être un enfant-cas sachant son génotype, ne dépend pas des génotypes des parents, l’équation se simplifie et s’écrit sous la forme :
 EMBED Equation.3 
où r est le risque d’être un enfant-cas pour le génotype gc.

En considérant la forme générale log-linéaire du risque pour le génotype g, log(r(g)) = X ², la contribution d un enfant-cas et de ses parents à la vraisemblance de l échantillon constitué uniquement d enfants-cas conditionellement aux génotypes des parents, s écrit :
 EMBED Equation.3 
où : i est l indice de la famille i
Xi est le vecteur codant le génotype observé du cas i
X* est le vecteur codant le génotype g*
Gi est l’ensemble des quatre génotypes possibles construits à partir des allèles parentaux de la famille i.
La vraisemblance de l’échantillon pour N familles est : EMBED Equation.3 . Elle correspond à la vraisemblance d’une régression logistique conditionnelle pour laquelle chaque cas est apparié aux trois témoins fictifs pseudo-sibs.

L’approche des pseudo-sibs a été introduite dans la littérature épidémiologique par Self et al. (1991). Dans le cas simplifié de deux allèles a et A au locus marqueur, résultant en trois génotypes possibles aa, aA et AA, l’approche estime deux paramètres correspondant aux logarithmes des risques des deux génotypes (par exemple aA et AA), relatifs au génotype de référence (aa). Les effets des génotypes peuvent être évalués par des tests basés sur la vraisemblance (test du score proposé par Schaid et Sommers (1993), test du rapport de vraisemblance). L’estimation des paramètres peut être réalisée par la méthode du maximum de vraisemblance.

D’autres méthodes alternatives, plus simples mais moins efficaces, ont été proposées pour estimer les odds-ratios des génotypes. Il s’agit des travaux de Flanders et Khoury (1996), Sun et al. (1998) et Flanders et al. (2001).

Les mating-types ou profils parentaux

Le test de Score développé par Schaid et Sommers (1993) et décrit à nouveau par Schaid (1999a) aborde l’approche génotypique d’une manière différente de celle de Self et al. (1991). Il met ainsi en valeur l’intérêt des mating-types parentaux dans la conceptualisation de la modélisation. Les auteurs définissent un mating-type par le profil des deux génotypes du couple parental (presque équivalent au nombre de copies d’allèle d’intérêt portées par le couple parental). Nous parlerons par la suite de « profil parental ».

Pour un gène à deux allèles a et A, six possibilités de profils parentaux peuvent se produire, aboutissant à dix catégories de génotypes de l’enfant-cas sachant le profil parental.

Profil parental Génotype de l’enfant
1 AA x AA AA
2 AA x aA aA, AA
3 AA x aa aA
4 aA x aA aa, aA, AA
5 aA x aa aa, aA
6 aa x aa aa

L’idée des auteurs est d’utiliser en tant qu’unité statistique, la famille décrite par le génotype de l’enfant sachant le profil parental. Ils construisent ainsi la vraisemblance conditionnelle suivante :
 EMBED Equation.3 
Pj/i(r1,r2) est la probabilité conditionnelle de la jème possibilité pour le génotype de l’enfant sachant le ième profil parental,
nij correspond au nombre d’enfants de la jème possibilité de génotype de l’enfant pour le ième profil parental,
r1 et r2 sont les risques de maladie pour l’enfant qui porte une ou deux copies de l’allèle d’intérêt, relativement à aucune copie.

Les profils parentaux 1, 3 et 6 n’apportent aucune information de transmission, seuls les profils parentaux 2, 4 et 5 (c’est-à-dire avec au moins un parent hétérozygote) sont utiles à la modélisation. Le conditionnement du modèle sur le profil génétique des couples parentaux permet d’attribuer à chaque famille un risque de base. Il assure ainsi une robustesse face à une éventuelle stratification de population, ou face à la possibilité de profils parentaux préférentiels dans la population générale, ces deux phénomènes engendrant des dépendances dans les transmissions maternelles et paternelles des allèles.

D’autres méthodes similairement conditionnées sur les génotypes parentaux ont été proposées. Il s’agit des méthodes FBAT (Family-Based-Association Tests) non paramétriques développées par Laird et al. (2000), Rabinowitz et Laird (2000), Lange et Laird (2002) (programme disponible sur: http://www.biostat.harvard.edu/~fbat/default.html).

Méthodologie log-linéaire (Weinberg et al. 1998)
L’ensemble des méthodologies « cas-parents » décrites jusqu’ici, présente une limite inhérente aux études des maladies issues de la vie fœtale. La mère peut jouer un rôle crucial dans la survenue par exemple d’une malformation congénitale chez son enfant. L’allèle maternel peut modifier l’environnement intra-utérin du fœtus et indirectement provoquer une anomalie sur le fœtus qu’il ait hérité ou non cet allèle.

La méthode log-linéaire développée par Weinberg et al. (1998) est la première à intégrer ce rôle potentiel du génotype de la mère sur la survenue de la maladie chez son enfant. Cette méthode a été décrite aussi par Wilcox et al. (1998).

Le modèle proposé est adapté aux gènes bi-alléliques (deux allèles : a et A). Notons M, P et C le nombre de copies de l’allèle d’intérêt, de 0 à 2, porté par respectivement la mère, le père et l’enfant-cas. Les auteurs s’inspirent du raisonnement de Schaid et Sommers (1993), et à partir des six profils de couples parentaux, ils distinguent 15 possibilités de combinaisons de triades (M,P,C) :

Type1 : (2,2,2)
Type2 : (2,1,2) (2,1,1) (1,2,1) (1,2,2)
Type3 : (2,0,1) (0,2,1)
Type4 : (1,1,2) (1,1,1)* (1,1,0)
* cette combinaison est ambiguë, car elle peut se produire de deux façons différentes : l’allèle de l’enfant provient de la mère ou l’allèle de l’enfant provient du père.
Type5 : (1,0,1) (1,0,0) (0,1,1) (0,1,0)
Type6 : (0,0,0)

Scénario A

Différents modèles sont construits selon l’effet génétique testé. Lorsque le génotype hérité est responsable de l’effet, le modèle s’écrit de la façon suivante :

ln (E [n M,P,C]) = ³j + ln (2) I[M=P=C=1] + ²1 I[C=1] + ²2 I[C=2] (A)
j est l indice de la strate du profil parental. Le terme ln (2) I[M=P=C=1] correspond au multiplicateur de 2 pour la combinaison (1,1,1) et est donc déclaré en tant que variable offset avec un coefficient contraint de 1.

De façon identique à l’approche des pseudo-sibs, ce modèle permet d’estimer les risques propres à chaque génotype. Plus exactement, le risque relatif d’un enfant portant une copie de l’allèle d’intérêt, par rapport à aucune copie, se calcule par l’exponentielle du coefficient ²1; le risque relatif d un enfant avec deux copies de l allèle d intérêt se calcule par l exponentielle du coefficient ²2. Les intervalles de confiance à 95% sont calculés à partir de la procédure usuelle de Wald (cf Annexe 1). L effet du génotype de l enfant est évalué par le test usuel du rapport de vraisemblance, avec l hypothèse nulle suivante, H0 : ²1=0 et ²2=0 :

2 {logV(modèle complet) - logV(modèle contraint sans I[C=1] et I[C=2])} ~ Dz ddl=2

L écriture du modèle peut être modifiée selon le mode de transmission de l allèle d intérêt. Si le mode est dominant, les deux variables indicatrices, I[C=1] et I[C=2], sont sommées, ce qui revient à poser ²1=²2. Dans le cas d un mode récessif, nous éliminons la variable indicatrice définissant la présence d une seule copie du variant chez l enfant, ce qui signifie que nous posons ²1=0.

De façon équivalente au test du score de Schaid et Sommers (1993), seuls les profils 2, 4 et 5 sont informatifs ; les profils non informatifs jouent un rôle passif et n ont pas d influence sur les estimations, les écarts-types ainsi que sur les tests de significativité.

Scénario B

Cette approche log-linéaire peut être complétée en intégrant les informations maternelles génotypiques.

ln (E [n M,P,C]) = ³j+ ln (2) I[M=P=C=1] + ²1 I[C=1] + ²2 I[C=2]
+ ±1I[M=1] + ±2 I[M=2] (B)

Les coefficients liés au génotype de l enfant s interprètent de la même façon que dans le scénario A. De plus, le risque relatif de l effet maternel associé à une seule copie de l allèle d intérêt est égal à l exponentielle du coefficient ±1, tandis que celui associé à deux copies de l allèle d intérêt est égal à l exponentielle de ±2. Un test peut être réalisé par la méthode du rapport de vraisemblance pour tester les effets du génotype de l enfant ou du génotype de la mère, de la même façon que pour le scénario A.

Les tests associés au génotype de l’enfant en présence ou non du génotype de la mère sont équivalents car leurs estimations sont orthogonales. La stratification du modèle par les profils parentaux permet d’estimer un risque de base pour chaque strate, ne nécessitant pas ainsi de poser l’hypothèse de l’équilibre d’Hardy-Weinberg pour l’utilisation du modèle.

Hypothèses, principe de fonctionnement et limites
Les trois méthodes décrites ci-dessus pour évaluer le rôle du génotype de l’enfant sont équivalentes, et traduisent des modes de pensée et de raisonnement différents.

Le test de rapport de vraisemblance pour le génotype de l’enfant proposé par Weinberg et al. (1998) est asymptotiquement équivalent au test du score développé par Schaid et Sommers (1993). Sur de petits échantillons, les résultats sont proches (Weinberg et al. 1998). Les estimations des coefficients et de leurs écarts-types dans les trois types d’analyse sont identiques (Self et al. 1991, Schaid et Sommers 1993, Weinberg et al. 1998). Même en présence de deux degrés de liberté pour le test dans l’approche génotypique, les tests du score et du rapport de vraisemblance offrent une puissance statistique équivalente ou supérieure à celle du TDT et tests assimilés dans la majorité des situations. Les simulations de Weinberg et al. (1998) montrent une performance du TDT statistiquement optimale et supérieure à celle des tests basés sur la vraisemblance uniquement dans le cas d’effets multiplicatifs des allèles. Pour d’autres modes de transmission (allèle dominant ou récessif), les simulations rapportent une puissance toujours inférieure voir faible du TDT. Certains auteurs considèrent le TDT comme un cas particulier de l’approche génotypique.

Les simulations de Weinberg et al. (1998) ont rapporté que 100 triades offrent une puissance de 80% de détecter un risque relatif d’un génotype de 2.5, avec un biais négligeable dans les estimations.

L’estimation du rôle du génotype de l’enfant se base sur l’évaluation d’une distorsion de la transmission observée par rapport aux lois mendéliennes. Dans le cadre du modèle log-linéaire, cette déviation est évaluée, pour chaque strate de profil parental, en comparant l’effectif observé des triades à l’effectif attendu selon ces lois. Par exemple : pour le profil de type 2, où l’un des parents est homozygote pour l’allèle d’intérêt AA et l’autre est hétérozygote aA, les lois mendéliennes définissent autant de familles avec un enfant aA que de familles avec un enfant AA. Un nombre observé de familles avec un enfant AA supérieur au nombre observé de familles avec un enfant aA, indique que le génotype AA pourrait être à risque de maladie.

L’héritage de type mendélien peut cependant être perturbé par d’autres facteurs qu’il est impératif d’apprécier afin de s’assurer de la validité des modèles. Ces facteurs comme la fertilité des parents et la viabilité du fœtus doivent être indépendants du génotype. Par exemple, si le génotype AA est associé à une mort fœtale, il est possible d’observer un effet apparent protecteur du génotype AA pour la maladie étudiée lié au fait que nous comptabilisons moins d’enfants-cas porteur du génotype AA. La distorsion mendélienne alors observée serait expliquée uniquement par la relation entre le génotype AA et une mort fœtale.

L’atout supplémentaire du modèle log-linéaire est d’estimer de façon indépendante les effets du génotype de l’enfant et ceux du génotype de la mère.

L’estimation des effets du génotype de la mère se base sur une asymétrie des fréquences parmi les différentes combinaisons des génotypes des couples parentaux à l’intérieur de chaque strate de profil parental. La validité des estimations de ces effets nécessite de poser l’hypothèse supplémentaire avançant que, dans la population en générale, les couples parentaux se constituent de façon indépendante de leur génotype. Plus précisément, nous supposons à l’intérieur de chaque profil parental une symétrie du nombre d’allèles pour les mères et les pères. Par exemple, pour le type 2, nous devons observer, dans la population générale, que la probabilité que la mère soit AA et le père aA est égale à la probabilité que le père soit AA et la mère aA.

Même si elle est difficilement vérifiable, cette hypothèse supplémentaire mérite de porter une attention particulière dans l’interprétation d’effets maternels apparents. Par exemple, si la survie d’un parent est influencée par le génotype et le sexe, cette situation pourrait provoquer une asymétrie artificielle des génotypes parentaux à l’intérieur des strates de profil parental.

En présence du conditionnement par les profils parentaux, le nombre de copies héritées (portées par l’enfant) et le nombre de copies portées par la mère sont statistiquement indépendants sous l’hypothèse d’un héritage mendélien. Ainsi, les tests et estimations proposés par le modèle log-linéaire sont orthogonaux et permettent au modèle de distinguer les effets du génotype de l’enfant des effets du génotype de la mère. Finalement, une analyse stratifiée sur les profils génétiques des couples parentaux, qui ne considère pas les effets potentiels du génotype de la mère, ne produit pas d’estimations biaisées des effets du génotype de l’enfant.

Enfin, ces modèles ne nécessitent pas de vérifier l’équilibre d’Hardy-Weinberg (HWE). Le conditionnement sur les génotypes parentaux permet d’ajuster et de contrôler une structure potentielle dans l’échantillon d’étude. Dans une situation d’une population bien mélangée et homogène, c’est-à-dire en supposant l’existence de l’HWE, l’écriture du modèle log-linéaire peut être simplifiée et inclut alors deux paramètres au lieu des six paramètres de strates. Il offre alors des tests plus puissants (Weinberg et al. 1998).

Extensions lorsque les génotypes des parents sont manquants
La principale limite des méthodes « cas-parents » par rapport à l’approche « cas-témoins » se situe dans la difficulté de recueil et la disponibilité des informations des deux génotypes parentaux simultanément.

En pratique, les parents peuvent être disparus, ils peuvent refuser de participer, ou le père peut être exclu a posteriori après avoir été identifié incorrectement comme le père biologique de l’enfant. Ces problèmes pratiques résultent en des triades incomplètes : des diades lorsque qu’un génotype parental est manquant, ou des « monades » (traduit littéralement de monads) lorsque les deux génotypes parentaux sont indisponibles. Dans certaines situations, une diade apporte une information sur la transmission. Par exemple, si l’enfant est homozygote AA et le parent disponible hétérozygote aA, nous pouvons conclure que le parent manquant a transmis un allèle A et est donc aA ou AA. Exclure ces diades conduit alors à une perte substantielle d’informations et de puissance statistique. D’autres diades ne fournissent que des informations ambiguës. Par exemple, lorsque l’enfant et le parent disponible sont hétérozygotes, nous ne pouvons pas distinguer la source parentale de l’allèle A hérité.

De nombreux travaux ont été développés pour prendre en compte les données manquantes de génotype parental. Quelques auteurs proposent de reconstruire les génotypes parentaux manquants à partir des diades « informatives » (non ambiguës). Mais, cette idée est contreversée et Sham et Curtis (1995) estiment qu’une analyse qui exclut les diades ambiguës mais inclut les diades informatives, est incorrecte. Knapp (1999) propose un test corrigé de l’inflation artificielle apportée par la reconstruction des génotypes, le RC-TDT (Reconstruction-Combined -TDT). D’autres travaux utilisent, à travers des méthodes non paramétriques, des informations mixtes des parents et d’autres membres de la famille génotypés et non atteints pour compenser l’absence d’information chez certains parents. Il s’agit des méthodes FBAT avec les travaux de Rabinowitz et Laird (2000) et Rabinowitz (2001). Enfin, certains auteurs énumèrent l’ensemble des génotypes possibles pour les parents manquants, avec leur probabilité de se produire calculée à partir des informations observées des familles, puis les paramètres et les tests sont estimés sous l’hypothèse d’une population homogène et de panmixie. Certains travaux choisissent des procédures itératives de traitement de données manquantes affaiblisant la nécessité d’une hypothèse d’homogénéité de la population (Weinberg 1999a, Van den Oord 2000). Ces travaux utilisent l’algorithme EM, « Expectation-Maximisation », pour lequel la convergence est assurée par la théorie statistique entre 20 et 50 itérations (Dempster 1977).

Dans le cadre du modèle log-linéaire, la procédure itérative de l’algorithme EM consiste en :
un fractionnement et une répartition de l’effectif des triades incomplètes selon les probabilités théoriques des profils parentaux sur la base (des valeurs initiales des paramètres du modèle pour la 1ère itération) des estimations courantes des paramètres du modèle (étape E)
une répétition de la procédure de maximisation de la vraisemblance du modèle sur la base du nouveau jeu de triades intégrant les données pseudo-complètes (étape M).
Par exemple, dans le cas de deux allèles a et A, six profils parentaux doivent être considérés (AA x AA, AA x aA, AA x aa, aA x aA, aA x aa, aa x aa), soit pi la probabilité du ième profil parental. Si la mère et l’enfant ont tous les deux le génotype AA, le père manquant peut présenter le génotype aA ou AA, impliquant possiblement deux mating-types : AA x AA, ou AA x aA. Le nombre observé de diades nd avec la mère AA et l’enfant AA est fractionné en deux effectifs théoriques, selon les probabilités associées aux deux possibilités de profil parental : nd * [p1/(p1+p2)] et nd * [p2/(p1+p2)]. Le modèle est ensuite réalisé sur le jeu de données des triades complétées ou pseudo-complètes intégrant les effectifs attendus des diades.

Weinberg (1999a) montre que le test du rapport de vraisemblance combiné à l’algorithme EM pour le génotype de l’enfant, offre une puissance statistique supérieure au test réalisé sur les triades complètes seules. Le gain de puissance du test se maintient même dans des cas extrêmes de données manquantes (50% des génotypes parentaux sont manquants). Le gain de puissance du test combiné est plus modéré pour les effets du génotype maternel. Weinberg (1999a) ajoute la possibilité de réaliser ces estimations et tests en présence de monades. Cependant, nous devons reconnaître que, sans les génotypes parentaux, davantage d’hypothèses doivent être vérifiées dans la population d’étude pour obtenir des estimations valides.

De façon générale, la validité de l’ensemble des modèles proposant un traitement de données manquantes repose sur l’hypothèse qu’il n’existe pas d’association entre l’absence ou l’indisponibilité de l’information du génotype parental et le génotype lui-même.

Evaluation d’une interaction entre un gène et un facteur environnemental
L’ensemble des méthodologies employées pour l’estimation d’un effet conjoint entre un facteur génétique et un facteur environnemental est basé sur des extensions simples des modèles s’intéressant aux associations génétiques, quelle que soit l’approche cas-témoins ou cas-parents. Un terme d’interaction est inclus dans les régressions logistiques, ou une stratification supplémentaire sur le facteur environnemental du jeu de données est mise en place pour la modélisation log-linéaire.
Approche cas-témoins
Modélisation logistique
Soit la situation simplifiée de deux facteurs dichotomiques génétique G et environnemental E, nous notons g+ (g-) la présence (l’absence) d’un caractère génétique du sujet (par exemple, présence de l’allèle d’intérêt A dans le génotype du sujet, qui correspond à un mode de transmission dominante de l’allèle), et e+ (e-) la présence (l’absence) d’exposition au facteur environnemental.

Soit le groupe de référence, le groupe de sujets possédant les caractéristiques g- et e-, le modèle logistique s’intéressant à l’interaction entre G et E s’écrit :

logit (p) = ± + ²g Ig+ + ²e Ie+ + ²ge I(g+ et e+)
où p est la probabilité d être un cas
²g est le log de l odds-ratio associé au caractère génétique g+ parmi les non-exposés e-(ORg)
²e est le log de l odds-ratio associé à l exposition e+ parmi les non porteurs du caractères génétiques g- (ORe)
²ge est le paramètre additionnel lié à la présence conjointe de l exposition et de la présence du caractère génétique. Son exponentielle est l odds-ratio de l interaction gène-environnement. L exponentielle de (²g + ²e + ²ge) est l’odds-ratio associé à la présence du caractère génétique parmi les exposés au facteur environnemental (ORge).

Les intervalles de confiance à 95% se calculent selon la procédure usuelle de Wald. L’interaction peut être testée par un test du rapport de vraisemblance (à 1 degré de liberté dans cette situation simplifiée).

Ce modèle peut être étendu en considérant les effets de chaque génotype. L’hypothèse nulle du test de l’interaction génotype-environnement est définie alors par la nullité simultanée de deux paramètres (correspondant aux trois génotypes moins un génotype de référence), aboutissant à un test à deux degrés de liberté. Un facteur environnemental à plus de deux classes ou en continu, peut être utilisé ; le nombre de degrés de liberté du test d’interaction doit alors être adapté.

L’interaction gène-environnement estimée et testée par la régression logistique est mesurée, dans ce cas, sous l’échelle multiplicative. L’hypothèse nulle du test est : Ho : ²ge=0, nous obtenons donc sous Ho :
ORge= exp(²g + ²e + ²ge) = exp(²g + ²e)
= exp(²g) exp(²e)
= ORg ORe

L hypothèse nulle peut être reformulée par : Ho : Effet conjoint est dit « multiplicatif » ou Absence d interaction multiplicative ou ORge= ORg ORe.

Certains auteurs (Khoury et Flanders 1996, Botto et Khoury 2001) suggèrent de présenter par un tableau 2x4 les interactions gène-environnement mesurées par l’approche cas-témoins. Ce tableau a l’avantage de présenter de façon synthétique les effets utilisés, les effets propres et conjoints des facteurs E et G (1ère partie du  REF _Ref106181235 \h  \* MERGEFORMAT Tableau 15 et de visualiser ainsi simplement l’existence d’une interaction selon les deux échelles de mesure : multiplicative et additive (2ème partie du  REF _Ref106181235 \h  \* MERGEFORMAT Tableau 15).

Tableau  SEQ Tableau \* ARABIC 15: Tableau 2x4 des effets propres et conjoint des facteurs génétique G et environnemental E, par l’approche cas-témoins
EGCasTémoinOdds-ratio (brut)Information--abRef.Référence commune-+cdORg = bc / adEffet de g+ seul+-efORe = eb / afEffet de e+ seul++ghORge = gb / ahEffet conjoint de e+ et g+ORge attenduDéviation à l’ORge attendu (=ORinteraction)Sous l’hypothèse additiveORg + ORe -1ORge – ORg – ORe +1Sous l’hypothèse multiplicativeORg x OReORge / (ORg x ORe)-/+ : absence/présence

Ce mode de présentation peut être extrapolé en un tableau 2x6 lorsque nous nous intéressons aux effets de chaque génotype sans hypothèse particulière de mode de transmission génétique.

Hypothèses, Limite, Puissance, Faisabilité
L’estimation d’une interaction gène-environnement par l’approche cas-témoins, est sensible aux biais méthodologiques classiques de sélection des cas et des témoins, de classification de l’exposition et du génotype, de confusion et de stratification de population.

Quelques auteurs ont évalué les conséquences de la présence de certains de ces biais sur l’estimation d’une interaction, sa précision et sa puissance (Khoury et al. 1993, Witte et al. 1999, Garcia-Closas et al. 1999, Wacholder et al. 2002b). Garcia-Closas et al. (1999) montrent qu’une erreur de classement (différentielle ou non) générée sur un facteur environnemental dichotomique ou un facteur génétique, produit un biais de la mesure de l’interaction (multiplicative ou additive) qui converge vers une absence d’interaction entre le facteur environnemental et le gène. Wacholder et al. (2002b) se sont intéressés au biais de sélection des témoins hospitaliers sur la mesure d’une interaction gène-environnement. Si le groupe de témoins hospitaliers est recruté à travers une pathologie unique, aucun biais pour l’interaction multiplicative n’est observé si la pathologie des témoins n’est pas liée à cette interaction (quel que soit le lien des deux facteurs propres avec le risque de cette pathologie). En revanche, si le groupe de témoins est constitué de plusieurs pathologies, même si elles ne sont pas liées à l’interaction d’intérêt, ce groupe n’assure pas d’absence de biais dans la mesure de l’interaction.

Il est maintenant bien établi que la puissance de détection de l’effet d’une interaction gène-environnement est très inférieure à celles des effets propres du facteur environnemental et du facteur génétique (Greenland 1983, Smith and Day 1984). De plus, la variance du paramètre estimé de l’interaction est supérieure aux variances des paramètres des effets propres.

Différents auteurs ont estimé la puissance de détection d’une interaction par l’approche cas-témoins et la taille de l’échantillon associée (Hwang et al. 1994, Khoury et al. 1995, Andrieu et Goldstein 1996, Foppa et Spiegelman 1997, Yang et al. 1997, Yang et al. 2003). Les approches diffèrent dans les définitions de l’hypothèse alternative du test ou plus généralement par leurs propriétés mathématiques, conduisant pour quelques-unes à une sur-estimation de la puissance et à une sous-estimation de la taille de l’échantillon pour des situations très spécifiques (García-Closas et Lubin 1999). L’approche la plus courante se base sur les calculs de taille d’échantillon proposés par Smith et Day (1984) pour détecter une interaction, et convient aux situations pour lesquelles l’effet de l’interaction et les effets propres sont modérés. Les calculs s’appuient sur des informations contenus dans un tableau 2x4 ( REF _Ref106181235 \h  \* MERGEFORMAT Tableau 15), ORge, ORe, ORg, et sur la prévalence de l’exposition dans la population (pe), sur la prévalence du génotype dans la population (pg), sur le ratio cas-témoins, ainsi que sur l’erreur de type I et la puissance souhaitée. Hwang et al. (1994) montrent que la situation décrite par pg=0.30, pe=0.70, OReH"ORgH"2, ratio de 2 témoins pour 1 cas, nécessite 200 et 400 témoins pour détecter une interaction multiplicative de 4 (c est-à-dire une ORgeH"16) avec une erreur de type I de 5% et une puissance de 80%. Cependant, dans la majorité des situations réelles, les génotypes sont plus rares et l exposition est moins fréquente. Andrieu et Goldstein (1996) envisage alors la situation suivante, pg=0.01, pe=0.30, OReH"ORgH"2, ratio cas-témoins de 1:1. Un total de 12000 cas et 12000 témoins est nécessaire pour détecter une interaction multiplicative de 3 (c est-à-dire une ORgeH"12) avec une erreur de type I de 5% et une puissance de 80%.

Finalement, la faisabilité d une étude cas-témoins dans le cas d un polymorphisme rare (*B*CJOJQJUmHnHphÿu!hJù0J#CJOJQJmHnHu)ž)Ÿ) )º)»)¼)¾)¿)À)Á)Â)Ã)ß)à)á)â)ç)è)***+*,*-*/*0*êÙÄÙ­ÄÙėˆ—wˆwZ—êˆêÙÄÙCÄÙÄ,jShJùCJOJQJUmHnHu8jÖhJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿu!hJù0J#CJOJQJmHnHuhJùCJOJQJmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu,jYhJùCJOJQJUmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHu)hJù0J#CJOJPJQJaJmHnHu0*1*2*3*4*P*Q*R*S*X*Y*‚*ƒ*„*ž*Ÿ* *¢*£*¤*¥*¦*§*Ã*Ä*êÛêÊÛÊ­ê˜Û˜‡r‡[r‡rêÛêÊÛÊ,jMhJùCJOJQJUmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHu)hJù0J#CJOJPJQJaJmHnHu8jÐhJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿu!hJù0J#CJOJQJmHnHuhJùCJOJQJmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHuÄ*Å*Æ*È*É*ò*ó*ô*+++++++++3+4+5+6+ãͺ«ºš…šn…š…Í«Í]«]@Í8jÄ hJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿu!hJù0J#CJOJQJmHnHu,jG hJùCJOJQJUmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHuhJùCJOJQJmHnHu%hJù0J#CJOJPJQJmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu8jÊhJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿu6+\+]+^+x+y+z+|+}+~++€+++ž+Ÿ+ +¢+£+Ó+Ô+êÙÄÙ­ÄÙė…—tetH—5e5Ù%hJù0J#CJOJPJQJmHnHu8j¾
hJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿuhJùCJOJQJmHnHu!hJù0J#CJOJQJmHnHu#hJù5CJOJQJ\mHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu,jA
hJùCJOJQJUmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHu)hJù0J#CJOJPJQJaJ,mHnHuÔ+Õ+ï+ð+ñ+ó+ô+õ+ö+÷+ø+,,,,,,B,C,D,^,_,`,b,c,d,e,êÙÂêÙ꬝¬ŒŒo¬ZZÙêÙCêÙ꬝,j5 hJùCJOJQJUmHnHu)hJù0J#CJOJPJQJaJmHnHu8j¸ hJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿu!hJù0J#CJOJQJmHnHuhJùCJOJQJmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu,j; hJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHue,f,g,ƒ,„,…,†,‹,Œ,©,ª,«,Å,Æ,Ç,É,Ê,Ë,Ì,Í,Î,ê,ë,ì,í,êÙÊÙ­ê˜Ê˜‡r‡[r‡rêÊêÙÊÙ>ê8j¬
hJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿu,j/
hJùCJOJQJUmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHu)hJù0J#CJOJPJQJaJmHnHu8j² hJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿuhJùCJOJQJmHnHu!hJù0J#CJOJQJmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHuí,ò,ó,ü,ý,þ,------- -!-=->-?-@-E-F-f-g-h-‚-ƒ-„-êÛêʵʞµÊµˆÛˆwÛwZˆêÛêʵÊCµ,j#hJùCJOJQJUmHnHu8j¦hJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿu!hJù0J#CJOJQJmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu,j)hJùCJOJQJUmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHuhJùCJOJQJmHnHu)hJù0J#CJOJPJQJaJmHnHu„-†-‡-ˆ-‰-Š-‹-§-¨-©-ª-¯-°-Ð-Ñ-Ò-ì-í-î-ð-ñ-ò-ó-ô-õ-..ïÚĵĤµ¤‡ÄrµrïÚï[ÚïÚĵĤµ¤,jhJùCJOJQJUmHnHu)hJù0J#CJOJPJQJaJmHnHu8j hJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿu!hJù0J#CJOJQJmHnHuhJùCJOJQJmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHu-‰-ó-r.ü.}/ä/R0®0D1°1H2,3à3u4é4P5¯56g6»6 7[7­7þ7R8ž8øøøòòòøëøøòòòòòòòëøøøøøøøë
ÆTe#
ÆT
ÆTe#.....O.P.Q.k.l.m.o.p.q.r.s.t..‘.’.“.™.š.Ù.ã͸©¸˜ƒ˜lƒ˜ƒÍ©b\X\Gb\?\hJùPJaJ!j”hJù>*B*UphÿhJù
hJù0J#jhJù0J#U,jhJùCJOJQJUmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHuhJùCJOJQJmHnHu)hJù0J#CJOJPJQJaJmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu8jšhJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿuÙ.Ú.Û.õ.ö.÷.ù.ú.û.ü.ý.þ.////$/%/Z/[/\/v/w/x/z/{/|/}/~//›/œ//ž/¦/§/Á/Â/Ã/Ý/Þ/ß/á/â/ã/ä/å/úðúåðúðÛÓÛÍÉ͸ÛÍÓÍúðú­ðúðÛÓÛÍÉ͜ÛÍÓÍúðú‘ðúðÛÓ{*jhJù0J#CJOJQJUmHnHujhJùU!jˆhJù>*B*Uphÿj hJùU!jŽhJù>*B*UphÿhJù
hJù0J#hJùPJaJjhJù0J#UjhJùUjhJùU hJù.å/æ/0000
0 0/00010K0L0M0O0P0Q0R0S0T0p0q0r0s0îßߗ†q†Zq†q¬ß¬îßî=¬8j|hJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿu,jÿhJùCJOJQJUmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHu)hJù0J#CJOJPJQJaJmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu8j‚hJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿuhJùCJOJQJmHnHu!hJù0J#CJOJQJmHnHus0u0v0‹0Œ00§0¨0©0«0¬0­0®0¯0°0Ì0Í0Î0Ï0Ô0Õ0!1"1#1=1ìÝìÌ·Ì ·Ì·ŠÝŠyÝy\ŠGÝGÌ·Ì)hJù0J#CJOJPJQJaJmHnHu8jvhJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿu!hJù0J#CJOJQJmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu,jùhJùCJOJQJUmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHuhJùCJOJQJmHnHu%hJù0J#CJOJPJQJmHnHu=1>1?1A1B1C1D1E1F1b1c1d1e1j1k11Ž11©1ª1«1­1®1¯1°1éÔÃÔ­ž­žp­[ž[ÃÔÃDÔÃÔ­ž,jíhJùCJOJQJUmHnHu)hJù0J#CJOJPJQJaJmHnHu8jphJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿu!hJù0J#CJOJQJmHnHuhJùCJOJQJmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu,jóhJùCJOJQJUmHnHu°1±1²1Î1Ï1Ð1Ñ1×1Ø1ù12222:22B2D2F2H2J2L2„2†2ˆ2Š2˜2š2Ü2â2ä2æ2è2ê23 3"3&3(3*3,3.303h3j3õïëïÚõÎÆη®©Ÿ©”Ÿ©ŸõÆõïëïƒõÎÆη®·©Ÿ©xŸ©ŸõÆõïëïjáhJùU!jdhJù>*B*UphÿjçhJùUjhJùU hJùhJù0J#6]hJù0J#6]mHnHsH hJùPJaJhJù0J#mHnHsH !jjhJù>*B*UphÿhJù
hJù0J#jhJù0J#U-j3l3n3~3€3’3š3œ3ž3Ò3Ô3Ö3Ú3Ü3Þ3à3â3ä3444444R4S4T4n4o4p4r4s4t4u4v4w4“4”4•4–4œ44Á4Æ4Ç4È4â4îäÞÖÞÍȾȳ¾È¾äÖäޯޞäÞÖÞȾȓ¾È¾äÖäޯނäÞÖÞÍȾÈ!jRhJù>*B*UphÿjÕhJùU!jXhJù>*B*UphÿhJùjÛhJùUjhJùU hJùhJù0J#6]hJùPJaJ
hJù0J#jhJù0J#U!j^hJù>*B*Uphÿ.â4ã4ä4æ4ç4è4é4ê4ë455 5
555-5.5/5I5J5K5M5N5O5P5Q5R5n5o5p5q5y5z5Œ55Ž5¨5©5ª5¬5­5®5¯5°5ôêåêÛÓÛÍÉ͸ÛÍÓÍåêå­êåêÛÓÛÍÉ͜ÛÍÓÍåêå‘êåêÛÓ{*jhJù0J#CJOJQJUmHnHujÃhJùU!jFhJù>*B*UphÿjÉhJùU!jLhJù>*B*UphÿhJù
hJù0J#hJùPJaJjhJù0J#U hJùjhJùUjÏhJùU+°5±5Í5Î5Ï5Ð5Ò5Ó5ò5ó5ô566666666636465666îßߙˆsˆ\sˆs¬ß¬îßî?¬8j: hJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿu,j½hJùCJOJQJUmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHu%hJù0J#CJOJPJQJmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu8j@hJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿuhJùCJOJQJmHnHu!hJù0J#CJOJQJmHnHu66;6*B*CJOJQJUmHnHphÿu!hJù0J#CJOJQJmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu,j· hJùCJOJQJUmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHuhJùCJOJQJmHnHu)hJù0J#CJOJPJQJaJmHnHu¶6¸6¹6º6»6¼6½6Ù6Ú6Û6Ü6á6â6æ6ç6è6777777 7
7 7'7(7ïÚĵĤµ¤‡ÄrµrïÚï[ÚïÚĵĤµ¤,j«"hJùCJOJQJUmHnHu)hJù0J#CJOJPJQJaJmHnHu8j."hJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿu!hJù0J#CJOJQJmHnHuhJùCJOJQJmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHu(7)7*7/7078797:7T7U7V7X7Y7Z7[7\7]7y7z7{7|77‚7Š7‹7ã͸©¸˜ƒ˜lƒ˜ƒÍ©Í[©[>͸©¸˜8j"$hJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿu!hJù0J#CJOJQJmHnHu,j¥#hJùCJOJQJUmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHuhJùCJOJQJmHnHu)hJù0J#CJOJPJQJaJmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu8j(#hJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿu‹7Œ7¦7§7¨7ª7«7¬7­7®7¯7Ë7Ì7Í7Î7Ó7Ô7Û7Ü7Ý7÷7ø7ù7û7ü7ý7þ7êÙÂêÙ꬝¬ŒŒo¬ZZÙêÙCêÙ꬝,j™%hJùCJOJQJUmHnHu)hJù0J#CJOJPJQJaJmHnHu8j%hJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿu!hJù0J#CJOJQJmHnHuhJùCJOJQJmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu,jŸ$hJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHuþ7ÿ788888$8%8/80818K8L8M8O8P8Q8R8S8T8p8q8r8s8êÙÊÙ­ê˜Ê˜‡r‡[r‡rêÊêÙÊÙ>ê8j'hJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿu,j“&hJùCJOJQJUmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHu)hJù0J#CJOJPJQJaJmHnHu8j&hJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿuhJùCJOJQJmHnHu!hJù0J#CJOJQJmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHus8u8v8{8|8}8—8˜8™8›8œ88ž8Ÿ8 8¼8½8¾8¿899949ìÝìÌ·Ì ·Ì·ŠÝŠyÝy\ŠGÌ·Ì)hJù0J#CJOJPJQJaJ,mHnHu8j
(hJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿu!hJù0J#CJOJQJmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu,j'hJùCJOJQJUmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHuhJùCJOJQJmHnHu%hJù0J#CJOJPJQJmHnHu4959698999:9;9*B*CJOJQJUmHnHphÿuhJùCJOJQJmHnHu!hJù0J#CJOJQJmHnHu#hJù5CJOJQJ\mHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu,j‡(hJùCJOJQJUmHnHuž8;9›9÷9k:ó:d;ì;Jå>‰?ø?V@â@>AºAByBÙB;CµCùòëëëëòëååååÞ×Þ×ëåÞÞÞÞåÞÞ
Ɛe#
ÆTe#
ÆT
ÆTe#
ÆTe#
Æe#–9˜9™9š9›9œ99¹9º9»9¼9Á9Â9Ô9Õ9Ö9ð9ñ9ò9ô9õ9ö9÷9ø9ù9::ïÚĵĤµ¤‡ÄrµrïÚï[ÚïÚĵĤµ¤,j{*hJùCJOJQJUmHnHu)hJù0J#CJOJPJQJaJmHnHu8jþ)hJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿu!hJù0J#CJOJQJmHnHuhJùCJOJQJmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHu:::::H:I:J:d:e:f:h:i:j:k:l:m:‰:Š:‹:Œ:‘:’:Ð:Ñ:ã͸©¸˜ƒ˜lƒ˜ƒÍ©Í[©[>͸©¸˜8jò+hJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿu!hJù0J#CJOJQJmHnHu,ju+hJùCJOJQJUmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHuhJùCJOJQJmHnHu)hJù0J#CJOJPJQJaJmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu8jø*hJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿuÑ:Ò:ì:í:î:ð:ñ:ò:ó:ô:õ:;;;;;;A;B;C;];^;_;a;b;c;d;êÙÂêÙ꬝¬ŒŒo¬ZZÙêÙCêÙ꬝,ji-hJùCJOJQJUmHnHu)hJù0J#CJOJPJQJaJmHnHu8jì,hJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿu!hJù0J#CJOJQJmHnHuhJùCJOJQJmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu,jo,hJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHud;e;f;‚;ƒ;„;…;‡;ˆ;É;Ê;Ë;å;æ;ç;é;ê;ë;ì;í;î;
*B*CJOJQJUmHnHphÿu!hJù0J#CJOJQJmHnHuhJùCJOJQJmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu,j-7hJùCJOJQJUmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHuU@V@W@X@t@u@v@w@}@~@¿@À@Á@Û@Ü@Ý@ß@à@á@â@ã@ä@AAAAAAAðæàÜàËæàÃྴ¾©´¾´æӂð‚e“RðR%hJù0J#CJOJPJQJmHnHu8jž9hJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿu!hJù0J#CJOJQJmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHuj!9hJùUjhJùU hJùhJùPJaJ!j¤8hJù>*B*UphÿhJù
hJù0J#jhJù0J#UhJùCJOJQJmHnHuAAA7A8A9A;AA?A@A\A]A^A_AcAdA—A˜A™A³A´AµA·A¸A¹AºAïÚïÃÚïÚ­ž­žp­]ž]ïÚïFÚïÚ­ž,j;hJùCJOJQJUmHnHu%hJù0J#CJOJPJQJmHnHu8j˜:hJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿu!hJù0J#CJOJQJmHnHuhJùCJOJQJmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu,j:hJùCJOJQJUmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHuºA»A¼AØAÙAÚAÛAßAàAñAòAóA
BBBBBBBBB2B3B4B5BêÙÊÙ­êšÊš‰t‰]t‰têÊêÙÊÙ@ê8jŒ*B*CJOJQJUmHnHphÿu,j*B*CJOJQJUmHnHphÿuhJùCJOJQJmHnHu!hJù0J#CJOJQJmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu5B9B:BVBWBXBrBsBtBvBwBxByBzB{B—B˜B™BšB¡B¢B¶B·B¸BÒBÓBÔBìÝìÌ·Ì ·Ì·ŠÝ€zvze€z]zXNXCNj>hJùUjhJùU hJùhJùPJaJ!j†=hJù>*B*UphÿhJù
hJù0J#jhJù0J#U*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu,j =hJùCJOJQJUmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHuhJùCJOJQJmHnHu%hJù0J#CJOJPJQJmHnHuÔBÖB×BØBÙBÚBÛB÷BøBùBúBÿBCCCCC4CúðæÞÈ·¨·‹Èx¨xbQhJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿuhJùCJOJQJmHnHu!hJù0J#CJOJQJmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHuhJùPJaJjhJù0J#UjhJùU hJù4C5C6C8C9C:C;C*B*CJOJQJUmHnHphÿu!hJù0J#CJOJQJmHnHuhJùCJOJQJmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu,jý>hJùCJOJQJUmHnHu·CÓCÔCÕCÖCÛCÜC
DDD)D*D+D-D.D/D0D1D2DNDODPDQDVDWDð߬™ð™ˆsˆ\sˆs¬ð¬ßðß?¬™ð8jnAhJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿu,jñ@hJùCJOJQJUmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHu%hJù0J#CJOJPJQJmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu8jt@hJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿu!hJù0J#CJOJQJmHnHuhJùCJOJQJmHnHuµC0DµDDE¢EFzFÞF1G™GHrHÐH4I I(J˜JîJEK“KñKQL£LúL[MøøñêäääÝÝääêääññ×Ñ×ñêääê
Æe#
Æe#
Ɛe#
ÆT
ÆTe#
ÆTe#
ÆTe#WD’D“D”D®D¯D°D²D³D´DµD¶D·DÓDÔDÕDÖDØDÙD!E"E#E=E>E?EAEBEìÛÆÛ¯ÆÛƙŠ™yŠy\™ìŠìÛÆÛEÆÛÆ,jåBhJùCJOJQJUmHnHu8jhBhJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿu!hJù0J#CJOJQJmHnHuhJùCJOJQJmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu,jëAhJùCJOJQJUmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHu%hJù0J#CJOJPJQJmHnHuBECEDEEEFEbEcEdEeEjEkEE€EE›EœEEŸE E¡E¢E£E¤EÀEÁEêÛêÊÛÊ­ê˜Û˜‡r‡[r‡rêÛQKGKhJù
hJù0J#jhJù0J#U,jßChJùCJOJQJUmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHu)hJù0J#CJOJPJQJaJmHnHu8jbChJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿu!hJù0J#CJOJQJmHnHuhJùCJOJQJmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHuÁEÂEÃEÉEÊEáEâEãEýEþEÿEFFFFFF"F#F$F%F,F-FWFXFYFsFtFuFwFxFyFzF{F|F˜F™FšF›F£F¤F»F¼F½F×FØFÙFÛFÜFÝFÞFîäÞÖÞÑÇѼÇÑÇäÖäÞ¸Þ§äÞÖÞÑÇќÇÑÇäÖä޸ދäÞÖÞÑÇрÇÑÇäցjÍFhJùU!jPFhJù>*B*UphÿjÓEhJùU!jVEhJù>*B*UphÿhJùjÙDhJùUjhJùU hJùhJùPJaJ
hJù0J#jhJù0J#U!j\DhJù>*B*Uphÿ2ÞFßFàFüFýFþFÿFGGGGG*G+G,G.G/G0G1G2G3GOGPGQGRGêÙÊÙ­êšÊš‰t‰]t‰têÊêÙÊÙ@ê8jDHhJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿu,jÇGhJùCJOJQJUmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHu%hJù0J#CJOJPJQJmHnHu8jJGhJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿuhJùCJOJQJmHnHu!hJù0J#CJOJQJmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHuRGXGYGvGwGxG’G“G”G–G—G˜G™GšG›G·G¸G¹GºGÁGÂGñGòGóG
HHHìÝìÌ·Ì ·Ì·ŠÝ€zvze€z]zXNXCNj»IhJùUjhJùU hJùhJùPJaJ!j>IhJù>*B*UphÿhJù
hJù0J#jhJù0J#U*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu,jÁHhJùCJOJQJUmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHuhJùCJOJQJmHnHu%hJù0J#CJOJPJQJmHnHuHHHHHHH2H3H4H5H;H*B*CJOJQJUmHnHphÿuhJùCJOJQJmHnHu!hJù0J#CJOJQJmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHujµJhJùU!j8JhJù>*B*UphÿhJù
hJù0J#hJùPJaJjhJù0J#UjhJùU hJù­H®H¯HÉHÊHËHÍHÎHÏHÐHÑHÒHîHïHðHñH÷HøHIII-I.I/I1I2I3I4I5I6IRISIïÚïÃÚïÚ­ž”ŽŠŽy”ŽqŽlblWblb”q”ŽŠŽj©LhJùUjhJùU hJùhJùPJaJ!j,LhJù>*B*UphÿhJù
hJù0J#jhJù0J#UhJùCJOJQJmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu,j¯KhJùCJOJQJUmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHuSITIUI\I]I}I~II™IšI›IIžIŸI I¡I¢I¾I¿IÀIÁIÃIÄIJJîäÞÖÞÑÇѼÇÑÇäÖ¦•†•i¦V†VE hJùCJOJQJmHnHu%hJù0J#CJOJPJQJmHnHu8j NhJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿuhJùCJOJQJmHnHu!hJù0J#CJOJQJmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHuj£MhJùUjhJùU hJùhJùPJaJ
hJù0J#jhJù0J#U!j&MhJù>*B*UphÿJJ!J"J#J%J&J'J(J)J*JFJGJHJIJKJLJuJvJwJ‘J’J“J•J–J—J˜JêÙÂêÙ꬝¬ŒŒo¬\\ÙêÙEêÙ꬝,j—OhJùCJOJQJUmHnHu%hJù0J#CJOJPJQJmHnHu8jOhJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿu!hJù0J#CJOJQJmHnHuhJùCJOJQJmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu,jNhJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu˜J™JšJ¶J·J¸J¹JÂJËJÌJÍJçJèJéJëJìJíJîJïJðJ KêÙÊ٭ꘅt_tH_t_ê6êÙÊ#hJù5CJOJQJ\mHnHu,j‘PhJùCJOJQJUmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHu%hJù0J#CJOJQJaJ,mHnHu)hJù0J#CJOJPJQJaJ,mHnHu8jPhJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿuhJùCJOJQJmHnHu!hJù0J#CJOJQJmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu K
KKK"K#K$K>K?K@KBKCKDKEKFKGKcKdKîÑ»¦•€•i€•€»S»îDîhJùCJOJQJmHnHu*hJù5;CJOJQJ\aJmHnHu,j‹QhJùCJOJQJUmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHu)hJù0J#CJOJPJQJaJHmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu8jQhJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿu!hJù0J#CJOJQJmHnHudKeKfKpKqKrKŒKKŽKK‘K’K“K”K•K±K²Kã͸§’§{’§’ÍiÍXIXhJùCJOJQJmHnHu!hJù0J#CJOJQJmHnHu#hJù5CJOJQJ\mHnHu,j…RhJùCJOJQJUmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHu)hJù0J#CJOJPJQJaJ,mHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu8jRhJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿu²K³K´K¶K·KÎKÏKÐKêKëKìKîKïKðKñKòKóKLLLLãͺ«ºš…šn…š…Í«Í]«]@Í8jüShJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿu!hJù0J#CJOJQJmHnHu,jShJùCJOJQJUmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHuhJùCJOJQJmHnHu%hJù0J#CJOJPJQJmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu8jShJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿuLLL.L/L0LJLKLLLNLOLPLQLRLSLoLpLqLrLxLyL€LL‚LœLLêÛêʵʞµÊµˆÛ~xtxc~x[xVLVAjsUhJùUjhJùU hJùhJùPJaJ!jöThJù>*B*UphÿhJù
hJù0J#jhJù0J#U*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu,jyThJùCJOJQJUmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHuhJùCJOJQJmHnHu)hJù0J#CJOJPJQJaJmHnHuLžL L¡L¢L£L¤L¥LÁLÂLÃLÄLËLÌL×LØLÙLóLôLõL÷LøLùLúLûLüLMMMM M!M8MöñöçßçÙÕÙÄçÙßÙñöñ¹öñöçߣ’ƒ’f£SƒS%hJù0J#CJOJQJaJmHnHu8jêVhJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿuhJùCJOJQJmHnHu!hJù0J#CJOJQJmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHujmVhJùU!jðUhJù>*B*UphÿhJù
hJù0J#hJùPJaJjhJù0J#U hJùjhJùU 8M9M:MTMUMVMXMYMZM[M\M]MyMzM{M|M‚MƒMšM›MœM¶M·M¸MºM»M¼M½M¾M¿MÛMÜMïÚïÃÚïÚ­ž”ŽŠŽy”ŽqŽlblWblb”q”ŽŠŽjaXhJùUjhJùU hJùhJùPJaJ!jäWhJù>*B*UphÿhJù
hJù0J#jhJù0J#UhJùCJOJQJmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu,jgWhJùCJOJQJUmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHu[M½M4N’NôNHOÃOPpPÐPXQÛQ7RœRöRSS¯SüSÍT(UŒUëUMV¬VýV_W½Wùùòëëëëååòòëùùëëßåòëëùùòëë
Æe#
Æe#
ÆTe#
ÆTe#
ÆTÜMÝMÞMåMæMNNN-N.N/N1N2N3N4N5N6NRNSNTNUNWNXNoNpNqN‹NîäÞÖÞÑÇѼÇÑÇäÖ¦•†•i¦•†•XCX)jhJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHu8jØYhJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿuhJùCJOJQJmHnHu!hJù0J#CJOJQJmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHuj[YhJùUjhJùU hJùhJùPJaJ
hJù0J#jhJù0J#U!jÞXhJù>*B*Uphÿ‹NŒNNNN‘N’N“N”N°N±N²N³N¸N¹NÑNÒNÓNíNîNïNñNòNóNôNõNöNOéÔÃÔ­ž­žp­]ž]ÃÔÃFÔÃÔ­ž­ž,jO[hJùCJOJQJUmHnHu%hJù0J#CJOJQJaJmHnHu8jÒZhJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿu!hJù0J#CJOJQJmHnHuhJùCJOJQJmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu,jUZhJùCJOJQJUmHnHuOOOOOO%O&O'OAOBOCOEOFOGOHOIOJOfOgOhOiOnOoO OîÑ»¨™¨ˆsˆ\sˆs»™»î™î?»¨™¨8jÆ\hJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿu,jI\hJùCJOJQJUmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHuhJùCJOJQJmHnHu%hJù0J#CJOJQJaJmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu8jÌ[hJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿu!hJù0J#CJOJQJmHnHu O¡O¢O¼O½O¾OÀOÁOÂOÃOÄOÅOáOâOãOäOéOêOöO÷OøOPPPPPPïÚïÃÚïÚ­ž­žp­[ž[ïÚïDÚïÚ­,j=^hJùCJOJQJUmHnHu)hJù0J#CJOJPJQJaJmHnHu8jÀ]hJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿu!hJù0J#CJOJQJmHnHuhJùCJOJQJmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu,jC]hJùCJOJQJUmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHuPPPP7P8P9P:PMPNPOPiPjPkPmPnPoPpPqPrPŽPPðÚÉðɬڗ†q†Zq†qÚHÚÉðÉ#hJù5CJOJQJ\mHnHu,j7_hJùCJOJQJUmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHu)hJù0J#CJOJPJQJaJ,mHnHu8jº^hJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿu!hJù0J#CJOJQJmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHuhJùCJOJQJmHnHuPP‘P­P®P¯PÉPÊPËPÍPÎPÏPÐPÑPÒPîPïPðPãͺ©”©}”©”ÍkÍZKZ.8j®`hJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿuhJùCJOJQJmHnHu!hJù0J#CJOJQJmHnHu#hJù5CJOJQJ\mHnHu,j1`hJùCJOJQJUmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHu%hJù0J#CJOJQJaJ,mHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu8j´_hJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿuðPñPóPôP5Q6Q7QQQRQSQUQVQWQXQYQZQvQwQxQyQ{Q|Q¸Q¹QºQÔQÕQÖQêÙÊÙ¹¤¹¤¹¤êÊêÙÊÙpê]Ê]¹¤¹F¤,j%bhJùCJOJQJUmHnHu%hJù0J#CJOJPJQJmHnHu8j¨ahJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿu,j+ahJùCJOJQJUmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHuhJùCJOJQJmHnHu!hJù0J#CJOJQJmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHuÖQØQÙQÚQÛQÜQÝQùQúQûQüQRRRRR0R1R2R4R5R6R7R8R9RURVRïÚĵĤµ¤‡ÄrµrïÚï[ÚïÚĵQKGKhJù
hJù0J#jhJù0J#U,jchJùCJOJQJUmHnHu)hJù0J#CJOJPJQJaJmHnHu8j¢bhJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿu!hJù0J#CJOJQJmHnHuhJùCJOJQJmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHuVRWRXR^R_RyRzR{R•R–R—R™RšR›RœRRžRºR»R¼R½RÄRÅRÓRÔRÕRïRðRñRóRôRõRöR÷RøRSSîäÞÖÞÑÇѼÇÑÇäÖäÞ¸Þ§äÞÖÞÑÇќÇÑÇäֆufuhJùCJOJQJmHnHu!hJù0J#CJOJQJmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHujehJùU!j–dhJù>*B*UphÿhJùjdhJùUjhJùU hJùhJùPJaJ
hJù0J#jhJù0J#U!jœchJù>*B*Uphÿ$SSSSS0S1S2SLSMSNSPSQSRSSSTSUSqSrSsStSySzSŒSSã͸©¸˜ƒ˜lƒ˜ƒÍ©Í[©[>͸©¸˜8jŠfhJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿu!hJù0J#CJOJQJmHnHu,j
fhJùCJOJQJUmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHuhJùCJOJQJmHnHu)hJù0J#CJOJPJQJaJmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu8jehJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿuSŽS¨S©SªS¬S­S®S¯S°S±SÍSÎSÏSÐSÙSÚSÛSõSöS÷SùSúSûSêÙÂêÙ꬝¬ŒŒo¬ZÙêÙCêÙê¬,jhhJùCJOJQJUmHnHu)hJù0J#CJOJPJQJaJHmHnHu8j„ghJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿu!hJù0J#CJOJQJmHnHuhJùCJOJQJmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu,jghJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHuûSüSýSþSTTTT=TBTªT«T¬TÆTÇTÈTÊTËTêÔô×Ԃj‚YDY-DYD,jûhhJùCJOJQJUmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHu/hJù0J#6CJOJPJQJ]aJ,mHnHu)hJù0J#CJOJPJQJaJ,mHnHu8j~hhJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿuhJùCJOJQJmHnHu!hJù0J#CJOJQJmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu*hJù5;CJOJQJ\aJmHnHuËTÌTÍTÎTÏTëTìTíTîTðTñTUUU!U"U#U%U&U'U(U)U*UFUGUêØêǸǛꈸˆwbwKbwbê¸êǸÇ,jõihJùCJOJQJUmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHu%hJù0J#CJOJPJQJmHnHu8jxihJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿuhJùCJOJQJmHnHu!hJù0J#CJOJQJmHnHu#hJù5CJOJQJ\mHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHuGUHUIUNUOUiUjUkU…U†U‡U‰UŠU‹UŒUUŽUªU«U¬U­U²U³UÈUÉUã͸©¸˜ƒ˜lƒ˜ƒÍ©Í[©[>͸©¸˜8jlkhJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿu!hJù0J#CJOJQJmHnHu,jïjhJùCJOJQJUmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHuhJùCJOJQJmHnHu)hJù0J#CJOJPJQJaJmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu8jrjhJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿuÉUÊUäUåUæUèUéUêUëUìUíU V
V V VVV*V+V,VFVGVHVJVKVLVMVNVOVkVlVêÙÂêÙ꬝“‰x“pkakVaka“p“‰jãlhJùUjhJùU hJùhJùPJaJ!jflhJù>*B*UphÿhJù
hJù0J#jhJù0J#UhJùCJOJQJmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu,jékhJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHulVmVnVuVvV‰VŠV‹V¥V¦V§V©VªV«V¬V­V®VÊVËVÌVÍVÏVÐVÙVÚVîäÞÖÞÑÇѼÇÑÇäÖ¦•†•i¦V†VE hJùCJOJQJmHnHu%hJù0J#CJOJPJQJmHnHu8jZnhJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿuhJùCJOJQJmHnHu!hJù0J#CJOJQJmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHujÝmhJùUjhJùU hJùhJùPJaJ
hJù0J#jhJù0J#U!j`mhJù>*B*UphÿÚVÛVõVöV÷VúVûVüVýVþVÿVWWWW#W$W;W*B*CJOJQJUmHnHphÿu!hJù0J#CJOJQJmHnHuhJùCJOJQJmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu,j×nhJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu_W`WaW}W~WW€W…W†W™WšW›WµW¶W·WºW»W¼W½W¾W¿WÛWÜWêÙÊÙ­ê˜Ê˜‡r‡[r‡rêÊQKGKhJù
hJù0J#jhJù0J#U,jËphJùCJOJQJUmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHu)hJù0J#CJOJPJQJaJmHnHu8jNphJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿuhJùCJOJQJmHnHu!hJù0J#CJOJQJmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHuÜWÝWÞWäWåWøWýWXXX3X4X5X8X9X:X;X*B*UphÿhJùjÅqhJùUjhJùU hJùhJù0J#6]hJùPJaJ
hJù0J#jhJù0J#U!jHqhJù>*B*Uphÿ.½W;X›XOY­YÿYÄZ [–[ô[W\·\]h]ó]Q^£^’_î_S`±`aqaÚa=b°bcùùùòëåëòòùùëòòòëåëòòëòòùùò
Æe#
ÆTe#
ÆTe#
ÆTGYHYIYLYMYNYOYPYQYmYnYoYpYuYvY‰YŠY‹Y¥YôêåêÛÓ½¬¬€½kkZEZ)jhJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHu)hJù0J#CJOJPJQJaJmHnHu8j6thJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿuhJùCJOJQJmHnHu!hJù0J#CJOJQJmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHuhJùPJaJjhJù0J#U hJùjhJùUj¹shJùU¥Y¦Y§YªY«Y¬Y­Y®Y¯YËYÌYÍYÎYÐYÑYÛYÜYÝY÷YøYùYüYýYþYÿYZZZéÔÃÔ­ž­žp­]ž]ÃÔÃFÔÃÔ­ž­ž,j­uhJùCJOJQJUmHnHu%hJù0J#CJOJPJQJmHnHu8j0uhJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿu!hJù0J#CJOJQJmHnHuhJùCJOJQJmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu,j³thJùCJOJQJUmHnHuZZZ Z.Z9Z Z¡Z¢Z¼Z½Z¾ZÁZÂZÃZÄZÅZÆZâZîÑ»¦¦~i~Ri~i»@»î1hJùCJOJQJmHnHu#hJù5CJOJQJ\mHnHu,j§vhJùCJOJQJUmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHu,hJù0J#6CJOJPJQJaJ,mHnHu)hJù0J#CJOJPJQJaJ,mHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu8j*vhJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿu!hJù0J#CJOJQJmHnHuâZãZäZåZçZèZüZýZþZ[[[[[[ [!["[>[?[@[A[îÑ»¨™¨ˆsˆ\sˆs»™»î™î?»8jxhJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿu,j¡whJùCJOJQJUmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHuhJùCJOJQJmHnHu%hJù0J#CJOJPJQJmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu8j$whJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿu!hJù0J#CJOJQJmHnHuA[F[G[r[s[t[Ž[[[“[”[•[–[—[˜[´[µ[¶[·[¼[½[Ð[Ñ[Ò[ì[í[î[êÛêʵʞµÊµˆÛˆwÛwZˆêÛêʵÊCµ,j•yhJùCJOJQJUmHnHu8jyhJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿu!hJù0J#CJOJQJmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu,j›xhJùCJOJQJUmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHuhJùCJOJQJmHnHu)hJù0J#CJOJPJQJaJmHnHuî[ñ[ò[ó[ô[õ[ö[\\\\\\3\4\5\O\P\Q\T\U\V\W\X\Y\u\v\w\x\\€\“\”\•\¯\ïÚĵ«¥¡¥«¥ˆ¥ƒyƒnyƒy«ˆ«¥¡¥]«¥ˆ¥ƒyƒ!j {hJù>*B*UphÿjzhJùUjhJùU hJùhJùPJaJ!jzhJù>*B*UphÿhJù
hJù0J#jhJù0J#UhJùCJOJQJmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHu"¯\°\±\´\µ\¶\·\¸\¹\Õ\Ö\×\Ø\Ú\Û\ä\å\æ\]ôêåêÛÓ½¬¬€½mm\G\)jhJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHu%hJù0J#CJOJPJQJmHnHu8j|hJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿuhJùCJOJQJmHnHu!hJù0J#CJOJQJmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHuhJùPJaJjhJù0J#U hJùjhJùUj‰{hJùU]]]]]]] ]
]&]'](])].]/]9]>]?]D]E]F]`]éÔÃÔ­ž­žp­[ž[C[CÃÔÃ/hJù0J#6CJOJPJQJ]aJmHnHu)hJù0J#CJOJPJQJaJmHnHu8j}hJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿu!hJù0J#CJOJQJmHnHuhJùCJOJQJmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu,jƒ|hJùCJOJQJUmHnHu`]a]b]e]f]g]h]i]j]†]‡]ˆ]‰]Ž]]¤]°]Ï]Ð]Ñ]ë]éÔÃÔ­ž­žp­[ž[C[ÃÔÃ/hJù0J#6CJOJPJQJ]aJmHnHu)hJù0J#CJOJPJQJaJmHnHu8jú}hJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿu!hJù0J#CJOJQJmHnHuhJùCJOJQJmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu,j}}hJùCJOJQJUmHnHuë]ì]í]ð]ñ]ò]ó]ô]õ]^^^^^^-^.^/^I^J^K^N^O^P^Q^R^S^éÔÃÔ­ž­žp­[ž[ÃÔÃDÔÃÔ­ž­,jqhJùCJOJQJUmHnHu)hJù0J#CJOJPJQJaJmHnHu8jô~hJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿu!hJù0J#CJOJQJmHnHuhJùCJOJQJmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu,jw~hJùCJOJQJUmHnHuS^o^p^q^r^t^u^^€^^›^œ^^ ^¡^¢^£^¤^¥^Á^Â^Ã^Ä^ð߬™ð™ˆsˆ\sˆs¬ð¬ßðß?¬8jè€hJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿu,jk€hJùCJOJQJUmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHu%hJù0J#CJOJPJQJmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu8jîhJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿu!hJù0J#CJOJQJmHnHuhJùCJOJQJmHnHuÄ^n_o_p_Š_‹_Œ___‘_’_“_”_°_±_²_³_µ_¶_Ê_Ë_êÙÄÙ­ÄÙė…—tetH—5e5Ù%hJù0J#CJOJPJQJmHnHu8jâhJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿuhJùCJOJQJmHnHu!hJù0J#CJOJQJmHnHu#hJù5CJOJQJ\mHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu,jehJùCJOJQJUmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHu)hJù0J#CJOJPJQJaJ,mHnHuË_Ì_æ_ç_è_ë_ì_í_î_ï_ð_ `
`````/`0`1`K`L`M`P`Q`R`S`êÙÂêÙ꬝¬ŒŒo¬ZZÙêÙCêÙ꬝,jYƒhJùCJOJQJUmHnHu)hJù0J#CJOJPJQJaJmHnHu8j܂hJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿu!hJù0J#CJOJQJmHnHuhJùCJOJQJmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu,j_‚hJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHuS`T`U`q`r`s`t`y`z``Ž``©`ª`«`®`¯`°`±`²`³`Ï`Ð`Ñ`Ò`êÙÊÙ­ê˜Ê˜‡r‡[r‡rêÊêÙÊÙ>ê8jЄhJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿu,jS„hJùCJOJQJUmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHu)hJù0J#CJOJPJQJaJmHnHu8jփhJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿuhJùCJOJQJmHnHu!hJù0J#CJOJQJmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHuÒ`Ô`Õ`Þ`ß`à`ú`û`ü`ÿ`aaaaa a!a"a#a(a)aMaNaOaiaìÝìÌ·Ì ·Ì·ŠÝŠyÝy\ŠGÝGÌ·Ì)hJù0J#CJOJPJQJaJmHnHu8jʅhJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿu!hJù0J#CJOJQJmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu,jM…hJùCJOJQJUmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHuhJùCJOJQJmHnHu%hJù0J#CJOJPJQJmHnHuiajakanaoapaqarasaaa‘a’a—a˜a¶a·a¸aÒaÓaÔa×aØaÙaÚaéÔÃÔ­ž­žp­[ž[ÃÔÃDÔÃÔ­ž,jA‡hJùCJOJQJUmHnHu)hJù0J#CJOJPJQJaJmHnHu8jĆhJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿu!hJù0J#CJOJQJmHnHuhJùCJOJQJmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu,jG†hJùCJOJQJUmHnHuÚaÛaÜaøaùaúaûabbbbb5b6b7b:b;bb?b[b\b]b^bebfbŒbbŽb¨b©bªb­b®b¯b°b±b²bÎbÏbõïëïÚõïÒïÍÃ͸ÃÍÃõÒõïëï§õïÒïÍÃ͜ÃÍÃõ҆ufuhJùCJOJQJmHnHu!hJù0J#CJOJQJmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHuj5‰hJùU!j¸ˆhJù>*B*Uphÿj;ˆhJùUjhJùU hJùhJùPJaJ!j¾‡hJù>*B*UphÿhJù
hJù0J#jhJù0J#U(ÏbÐbÑbÖb×bßbàbábûbübýbcccccc!c"c#c$cã͸©¸˜ƒ˜lƒ˜ƒÍ©Í[©[>Í8j¬ŠhJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿu!hJù0J#CJOJQJmHnHu,j/ŠhJùCJOJQJUmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHuhJùCJOJQJmHnHu)hJù0J#CJOJPJQJaJmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu8j²‰hJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿu$c&c'c1c2c3cMcNcOcRcScTcUcVcWcsctcucvc‰cŠc‹c¥cìÝìÌ·Ì ·Ì·ŠÝŠyÝy\ŠGÌ·Ì)hJù0J#CJOJPJQJaJHmHnHu8j¦‹hJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿu!hJù0J#CJOJQJmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu,j)‹hJùCJOJQJUmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHuhJùCJOJQJmHnHu%hJù0J#CJOJPJQJmHnHucUc­cdˆde‚eèe4f‹fÙfbgÖg£h@iëiRj'k)k*k@kAkCkEkøòììììòòìììììììììàÛÖÎÎÆ$dða$$
& Fa$$a$$a$ $
Ƹp#d8ÿa$
Æe#
Æe#
ÆTe#¥c¦c§cªc«c¬c­c®c¯cËcÌcÍcÎcâcãcäcþcÿcdéÔÃÔ­—­†w†Z­GÃÔÃ0Ô,jhJùCJOJQJUmHnHu%hJù0J#CJOJQJaJ,mHnHu8j ŒhJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿuhJùCJOJQJmHnHu!hJù0J#CJOJQJmHnHu*hJù5;CJOJQJ\aJmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu,j#ŒhJùCJOJQJUmHnHuddddddd$d%d&d'dddedfd€dd‚d…d†d‡dˆd‰dŠd¦d§dïÚIJġ’¡uÄ`ïÚïIÚïÚIJġ’¡,jŽhJùCJOJQJUmHnHu)hJù0J#CJOJPJQJaJ,mHnHu8jšhJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿuhJùCJOJQJmHnHu!hJù0J#CJOJQJmHnHu#hJù5CJOJQJ\mHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHu§d¨d©dêdëdìdeee e e
eeee,e-eã͸§’§{’§’ÍiÍXIXhJùCJOJQJmHnHu!hJù0J#CJOJQJmHnHu#hJù5CJOJQJ\mHnHu,jhJùCJOJQJUmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHu)hJù0J#CJOJPJQJaJ,mHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu8j”ŽhJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿu-e.e/eCeKe^e_e`eze{e|ee€ee‚eƒe„e e¡eã͸ ¸zczzÍQÍ@1@hJùCJOJQJmHnHu!hJù0J#CJOJQJmHnHu#hJù5CJOJQJ\mHnHu,j hJùCJOJQJUmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHu/hJù0J#6CJOJPJQJ]aJ,mHnHu)hJù0J#CJOJPJQJaJ,mHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu8jŽhJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿu¡e¢e£eÄeÅeÆeàeáeâeåeæeçeèeéeêeffã͸§’§{’§’ÍeÍTEThJùCJOJQJmHnHu!hJù0J#CJOJQJmHnHu*hJù5;CJOJQJ\aJmHnHu,j‘hJùCJOJQJUmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHu)hJù0J#CJOJPJQJaJHmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu8jˆhJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿuff ffff,f-f.f1f2f3f4f5f6fRfSfã͸§’§{’§’ÍeÍTEThJùCJOJQJmHnHu!hJù0J#CJOJQJmHnHu*hJù5;CJOJQJ\aJmHnHu,jÿ‘hJùCJOJQJUmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHu)hJù0J#CJOJPJQJaJHmHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu8j‚‘hJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿuSfTfUfgfhfifƒf„f…fˆf‰fŠf‹fŒff©fªf«fãͺ©”©}”©”ÍkÍZKZ.8jv“hJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿuhJùCJOJQJmHnHu!hJù0J#CJOJQJmHnHu#hJù5CJOJQJ\mHnHu,jù’hJùCJOJQJUmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHu%hJù0J#CJOJQJaJ,mHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu8j|’hJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿu«f¬fµf¶f·fÑfÒfÓfÖf×fØfÙfÚfÛf÷føfùfúf>g?g@gZgêÕįĘ¯Ä¯ê†êufuIêÕįÄ8jp”hJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿuhJùCJOJQJmHnHu!hJù0J#CJOJQJmHnHu#hJù5CJOJQJ\mHnHu,jó“hJùCJOJQJUmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHu)hJù0J#CJOJPJQJaJ,mHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHuZg[g\g_g`gagbgcgdg€gg‚gƒg²g³g´gÎgÏgÐgÓgéÔÃÔ­›­Š{Š^­IÃÔÃ2ÔÃ,jç•hJùCJOJQJUmHnHu)hJù0J#CJOJPJQJaJ,mHnHu8jj•hJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿuhJùCJOJQJmHnHu!hJù0J#CJOJQJmHnHu#hJù5CJOJQJ\mHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu,jí”hJùCJOJQJUmHnHuÓgÔgÕgÖg×gØgôgõgög÷g#h(hh€hh›hœhh hêÔÂÔ±¢±…ÔpYpHêH1êH,já–hJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHu,hJù0J#6CJOJPJQJaJ,mHnHu)hJù0J#CJOJPJQJaJ,mHnHu8jd–hJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿuhJùCJOJQJmHnHu!hJù0J#CJOJQJmHnHu#hJù5CJOJQJ\mHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu h¡h¢h£h¤h¥hÁhÂhÃhÄhôhúhiii8i9i:i=iêÔÂÔ±¢±…ÔpYpHêH1êH,jۗhJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHu,hJù0J#6CJOJPJQJaJ,mHnHu)hJù0J#CJOJPJQJaJ,mHnHu8j^—hJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿuhJùCJOJQJmHnHu!hJù0J#CJOJQJmHnHu#hJù5CJOJQJ\mHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu=i>i?i@iAiBi^i_i`iai“i™i›i¡i¤i©iÇiÈiÉiãiêÔÂÔ±¢±…ÔpXpXpXpGêG hJùCJOJQJmHnHu/hJù0J#6CJOJPJQJ]aJ,mHnHu)hJù0J#CJOJPJQJaJ,mHnHu8jX˜hJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿuhJùCJOJQJmHnHu!hJù0J#CJOJQJmHnHu#hJù5CJOJQJ\mHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHuãiäiåièiéiêiëiìiíi j
j j j.j/j0jJjKjLjOjéÔÃÔ­›­Š{Š^­IÃÔÃ2ÔÃ,jϙhJùCJOJQJUmHnHu)hJù0J#CJOJPJQJaJ,mHnHu8jR™hJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿuhJùCJOJQJmHnHu!hJù0J#CJOJQJmHnHu#hJù5CJOJQJ\mHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu,j՘hJùCJOJQJUmHnHuOjPjQjRjSjTjpjqjrjsj”j jkkkk k!k$kêÔÂÔ±¢±…ÔpXpGêG0êG,jɚhJùCJOJQJUmHnHu hJùCJOJQJmHnHu/hJù0J#6CJOJPJQJ]aJ,mHnHu)hJù0J#CJOJPJQJaJ,mHnHu8jLšhJù>*B*CJOJQJUmHnHphÿuhJùCJOJQJmHnHu!hJù0J#CJOJQJmHnHu#hJù5CJOJQJ\mHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu$k%k&k'k(k)kCkEk‡kˆkŠl‘l¾lélìlñlôlšmm±q´qÞqáq—s³s#t€tt¸t8u?u@uVuWuXuYuwu©uêÔ´®¨™¨•¨•¨‹€‹€‹€‹€‹€‹¨‹s‹s‹•k•kbk•bhJùmHnHujhJùUhJù6OJPJQJ]hJùH*OJPJQJhJùOJPJQJhJùhJù5CJ@OJPJQJ\
hJùPJ
hJùKHjhJùCJOJQJU#hJù5CJOJQJ\mHnHu*jhJù0J#CJOJQJUmHnHu)jhJùCJOJQJUmHnHu%EkRkSk‡lˆl¾lúpûp–s—s³s5u7u8u«u¬u®u¯u°u±u²u³u(v)vúõõõðõõõõðõççßçÖÎÎÎÎÎÆÎ$$dha$$dha$ $$dha$$$dha$ $$dha$$a$$a$$a$©uªu«u¬u­u®u³uºu»uÑuÒuÓuÔuóu&v'v(v)v*v,v-v/v6v7vMvNvOvPvÅvÆvÇvÈvÑvõìâÔÐÊÐÂÐÂìÂÐìõìʴШЙ†™†r†™]™SÐj-khJùPJU)jhJù0J5CJOJQJU\aJ'hJù5CJOJQJ\aJmHnHu%jhJù5CJOJQJU\aJhJù5CJOJQJ\aJhJùCJOJQJ^JjThJùOJPJQJUjhJùU
hJùPJhJùjF›hJùOJPJQJUhJùOJPJQJhJùmHnHuhJùH*mHnHu )v+v,v-v.vÇvÉvÊvYw[w\wówõwxµz¶zœ|¼|ñ}ò} ~¡~JöîîîîæØÓöØËöÆÁÁÁÆÁÁÁÁÁ$a$$a$$$dha$$$a$
$$
Ƹp#dha$$dha$$dha$ $$dha$ÑvÒvèvévêvëvWwXwYwZw[wcwdwzw{w|w}wñwòwówôwõwxµz¶zœ|¼|´~Û~ó~û~ü~ý~„…‚D‚žˆ÷ó÷ê÷óåßÕßó÷ó÷ê÷óåß˿ߵߵߵ¨µ˜‚˜wµfµóµßµ!hJù5B*OJPJQJ\phÿhJùOJPJQJ\+jhJù0J5B*OJPJQJUphÿhJù5B*OJPJQJphÿhJù6OJPJQJ]hJùOJPJQJhJùCJOJQJ^JjP hJùPJUj„¶hJùPJU
hJùPJ hJùH*hJùmHnHuhJùjhJùU(JK‚D‚È„É„KˆLˆº‰ä‰@ŠÎŠ4‹¹‹º‹‘ÝÿŽŽŽúúõúúúúúõúíííúúúáÕÕÕÕ $$$$Ifa$ $$$$„T^„Ta$$
& Fa$$a$$a$žˆÑˆº‰ä‰WŒXŒnŒoŒŒ€ŒˆŒ‰ŒŠŒ‘™š±²³´ÝŽ ŽQŽRŽ^Ž_ŽkŽlŽmŽŽ‘ŽŽžŽªŽ«Ž¬ŽÔŽÕŽãŽäŽðŽñŽòŽóéãéÕéÄéÕÀ·ÕéÀ¯À¯·¯À –Š{Š{Š{–Š{Š{Š{–Š{Š{Š{–hJù6CJOJPJQJ]hJùCJOJPJQJhJùOJPJQJhJù5CJOJPJQJ\jhJùUhJùmHnHuhJù!j¨® hJùOJPJQJUjhJùOJPJQJU
hJùPJhJùOJPJQJhJù6OJPJQJ]+Ž Ž4Ž>ŽHŽRŽSŽWŽ[Ž_Ž`ŽsgWWWggggg$$$„C$If^„Ca$ $$$$Ifa$Œkd%¯ $$IfT–FÖ”øÖFºÿ~$ô€Ä€¦€ÐÖ0ÿÿÿÿÿÿö:6ööÖ ÿÿÿÖ ÿÿÿÖ ÿÿÿÖ ÿÿÿ4Ö
FaöŠT
`ŽdŽhŽlŽmŽsŽ}Ž‡Ž‘Ž’Ž–ŽóóóióYYYóó$$$„C$If^„Ca$Škdõ¯ $$IfT–FÖÖFºÿ~$ô€Ä€¦€ÐÖ0ÿÿÿÿÿÿö:6ööÖ ÿÿÿÖ ÿÿÿÖ ÿÿÿÖ ÿÿÿ4Ö
FaöŠT $$$$Ifa$
–ŽšŽžŽŸŽ£Ž§Ž«Ž¬Ž·ŽÁŽËŽóóóóóóióYY$$$„C$If^„Ca$ŠkdÁ° $$IfT–FÖÖFºÿ~$ô€Äÿÿÿÿ€¦ÿÿÿÿ€ÐÿÿÿÿÖ0ÿÿÿÿÿÿö:6ööÖ ÿÿÿÖ ÿÿÿÖ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ ÿÿÿ4Ö
FaöŠT $$$$Ifa$
ˎՎ֎ڎߎäŽåŽéŽíŽñŽòŽïããããããããWŒkd± $$IfT–FÖ”ÝÖFºÿ~$ô€Äÿÿÿÿ€¦ÿÿÿÿ€ÐÿÿÿÿÖ0ÿÿÿÿÿÿö:6ööÖ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ ÿÿÿÖ ÿÿÿÖ ÿÿÿ4Ö
FaöŠT $$$$Ifa$$$$„C$If^„Ca$
òŽýŽ‘ž‘Ÿ‘N“O“
••8•v—ìÝwrrrrrrrmr$a$$a$fkdk² $$IfT–FÖ”çÖºÿô:ÿÿÿÿÖ0ÿÿÿÿÿÿö:6ööÖÿÖÿÖÿÿÿÿÖÿ4Ö
FaöŠT$$$dð$Ifa$$$$„dð$If]„a$ òŽýŽYŽ‘•8•È˜ò˜å™æ™è™šX›0žEžÛŸÜŸ© ³ ¡ ¡òàËà»­Ÿ••‚•te^UHU?hJù6PJ]hJù56B*PJphÿhJùPJ\]
hJùPJ]hJù5CJ@OJPJQJ\hJùCJOJPJQJ^JhJù6OJPJQJ]
hJùPJhJùOJPJQJhJùOJPJQJmH sH hJùOJPJQJmH sH hJùCJOJPJQJmH sH (hJù6CJOJPJQJ]^JmH sH "hJùCJOJPJQJ^JmH sH hJùCJOJPJQJ^Jv—w—ä™å™æ™è™ššW›X›‰›¯›mœnœEžFž!Ÿ"ŸÜŸúŸ«¡¬¡¢Ž¢K¦úúúêâÝúúúØÓúúúúúúúÓúúúúú$a$$a$$a$$dða$$„µ„Kÿdð^„µ`„Kÿa$$a$ ¡B*phÿjhJù0J>B*Uphÿ
hJùPJü.>rtvxzðááÕGáððŽkdÉÒ $$IfT–F4”³Örºÿ7
ê°B°²²²î²ð²ò²²³óéãéãÚãÎãÊÃÊÃÊ·Ê°Ê¥”Œ””Œ””Œ”””ÃʇÊÃÊÃʌ‡ÊŒ‡Ê hJùH*hJùmHsHhJùH*mHsHhJùmHsHhJù6]mHsH hJù5\hJùCJOJQJaJ hJù6]hJùhJùOJPJQJaJhJù6PJ]
hJùPJhJùOJPJQJhJù6OJPJQJ]5«"«J«b«ƒ«.¬V¬f¬g¬r¬s¬­­j®°°æ´è´”µ–µ¢¸¤¸ĺóóóóçóóÜÜÜÜ×ÎÅÅ××××××À$a$$„Ð^„Ða$$¤x¤xa$$a$
$„¤^„a$ $$$„Ð^„Ða$ $$$„Ä`„Äa$²³³À´´È´Ê´Ì´Ø´Ú´Ü´µ&µVµ`µjµtµˆµ’µĶƶжÚ¶ä¶è¶2·4·6·8·:·ÇóäóäóäóàØÍØÍØÍØÍØÍØÍ¿ØͱÍØÍاؚ؊ؚØ|šØàtàtjhJùUhJùB*mHnHphÿujº hJùB*UphÿjhJùB*UphÿhJù6B*phÿ jbðhJù6B*]phÿ jaðhJù6B*]phÿhJù6B*]phÿhJùB*phÿhJùhJù6B*OJQJ]phÿhJùB*OJQJphÿ++ÁÃ7Ã|Æ}ÆÇvÇwÇxǀǕÇúõúúúéÚÚÚÚ$$$dð$Ifa$ $$$$„Lÿ^„Lÿa$$a$$a$
>Ç@ÇAÇDÇuÇvÇxǕǺǿÇÔÇÕÇùÇüÇ ÈÈÈ~ȆȉȑȫȬȭȮȯȳÈÐÈÙÈôÈÉ;ÉNÉpÉqÉ‘É´ÉÌÉïÉÊ'ÊKʃʧÊÓÊ÷ÊËÌ.Ì6Ì>ÌfÌrÌt̪ÌöîêöàÔÇÔ¿Ô¿Ô¿Ô¿Ô°£°£ÇÔ¿Ô¿Ô£¿Ô£Ô£Ô¿£Ô£Ô£’Ô£Ô£ÔÇÔ£Ô¿Ô¿Ô£!hJù6CJOJQJaJmH sH hJù6CJOJQJaJhJù56CJOJQJaJhJùOJQJhJù5CJOJQJaJhJùCJOJQJaJhJùOJPJQJhJùjhJùUhJùmHnHu6•Ç–ǗǘǞǤÇ`QQQQ$$$dð$Ifa$žkd7Ž $$IfT–F4ÖÖ\ºÿ„¶ÄÆ$€Ê€2€ÿÿÿÿ€ ÿÿÿÿÖ0ÿÿÿÿÿÿö %ööÖÿÿÿÿÖÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿ4Ö
Faöf4ŠT¤Ç¥Ç¦Ç§Ç®Ç³ÇºÇ¿Ç`QQQQQB$$$dð$Ifa$$$$dð$Ifa$žkd $$IfT–F4ÖÖ\ºÿ„¶ÄÆ$€Ê€2€ÿÿÿÿÿÿÿÿ€ ÿÿÿÿÿÿÿÿÖ0ÿÿÿÿÿÿö %ööÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿ4Ö
Faöf4ŠT¿ÇÄÇÔÇðá$$$dð$Ifa$$$$dð$Ifa$ÔÇÕÇìkd $$IfT–F4Ö”Ö´ºÿ„¶@Ä”°ÌÆ$€Ê€2€Šÿÿÿÿ€„ÿÿÿÿ€Ðÿÿÿÿ€ÿÿÿÿ€ÿÿÿÿ€úÿÿÿÿÖ0ÿÿÿÿÿÿö %ööÖ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ ÿÿÿÿÿÿÿÿÖ ÿÿÿÿÿÿÿÿÖ ÿÿÿÿÿÿÿÿ4Ö
Faöf4ŠTÕÇõÇùÇüÇÈÈÈ ÈÈððáðððÒÆ $$dð$If$$$dð$Ifa$$$$dð$Ifa$$$$dð$Ifa$ÈÈékdB‘ $$IfT–FÖ”]Ö´ºÿ¶@Ä”°Ì¸"Æ$€üÿÿÿÿ€Šÿÿÿÿ€„ÿÿÿÿ€Ðÿÿÿÿ€ÿÿÿÿ€ÿÿÿÿ€ìÿÿÿÿ€ÿÿÿÿÖ0ÿÿÿÿÿÿö %ööÖ ÿÿÿÿÿÿÿÿÖ ÿÿÿÿÿÿÿÿÖ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ ÿÿÿÿÿÿÿÿ4Ö
FaöŠTÈÈJÈ~ÈȀȁȂȃȄȅȆȇȈȉȊȋȌȍȎȏȐȑȫȬÈóóóäääääääßääääääääääÚääFf— Ffæ“ $$$dð$Ifa$ $$dð$If¬È­È®È¯È°È±È²Èðáðááá$$$dð$Ifa$$$$dð$Ifa$²È³Èékd¥™ $$IfT–FÖ”ÈÖ´ºÿ¶@Ä”°Ì¸"Æ$€ü€Š€„€Ð€€€ì€Ö0ÿÿÿÿÿÿö %ööÖ ÿÿÿÿÿÿÿÿÖ ÿÿÿÿÿÿÿÿÖ ÿÿÿÿÿÿÿÿÖ ÿÿÿÿÿÿÿÿ4Ö
FaöŠT³È¹ÈºÈÄÈÅÈÏÈÐÈÔÈÕÈØÈÙÈÝÈÞÈâÈãÈçÈèÈìÈíÈòÈóÈôÈûÈððððððááááððððððÒÒÆÆÁðFf œ $$dð$If$$$dð$Ifa$$$$dð$Ifa$$$$dð$Ifa$ûÈüÈ É
ÉÉÉÉÉÉ É$É%É)É*É.É/É3É4É9É:É;ÉkdjÚ $$IfT–F4”þÖºÿŸ€åÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿöåöÖÿÿÿÿÖÿÿÿÿÖÿÿÿÿÖÿÿÿÿ4Ö
Faöf4ŠT'è(èQèTèYè\èaèRFFFFF '$$$$Ifa$­kdÙÚ $$IfT–F”Ö֞ºÿÑ®óepŸ€ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ýÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Eÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Rÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€/ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿöåöÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ4Ö
FaöŠTaèdèièjèè’èíí@44 '$$$$Ifa$­kdÆÛ $$IfT–F”Ö֞ºÿÑ®óepŸ€ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ýÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Eÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Rÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€/ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿöåöÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ4Ö
FaöŠT'$$$
Æ1 $Ifa$’è—èšèŸè£è¨èóóóáá'$$$
Æ1 $Ifa$ '$$$$Ifa$¨è©èÃèR@'$$$
Æ1 $Ifa$­kd³Ü $$IfT–F”Ö֞ºÿÑ®óepŸ€ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ýÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Eÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Rÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€/ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿöåöÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ4Ö
FaöŠTÃèÄèÙèÜèáèäèéèìèñèĸ¸¸¸¸¦¦'$$$
Æ1 $Ifa$ '$$$$Ifa$;kd Ý $$IfT–F”þÖºÿŸ€åÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿöåöÖÿÿÿÿÖÿÿÿÿÖÿÿÿÿÖÿÿÿÿ4Ö
FaöŠTñèòèé ééééRFFFFF '$$$$Ifa$­kd Þ $$IfT–F”Ö֞ºÿÑ®óepŸ€ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ýÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Eÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Rÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€/ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿöåöÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ4Ö
FaöŠTééééHéKéíí@44 '$$$$Ifa$­kdöÞ $$IfT–F”Ö֞ºÿÑ®óepŸ€ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ýÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Eÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Rÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€/ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿöåöÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ4Ö
FaöŠT'$$$
Æ1 $Ifa$KéPéSéXé\éaéóóóáá'$$$
Æ1 $Ifa$ '$$$$Ifa$aébékéméoéqéséRFFFFF '$$$$Ifa$­kdãß $$IfT–F”Ö֞ºÿÑ®óepŸ€ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ýÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Eÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Rÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€/ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿöåöÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ4Ö
FaöŠTséuéwéxé¹éíí@í­kdÐà $$IfT–F”Ö֞ºÿÑ®óepŸ€ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ýÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Eÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Rÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€/ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿöåöÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ4Ö
FaöŠT'$$$
Æ1 $Ifa$¹éºéóéöéûéþéêê êÁµµµµµ££'$$$
Æ1 $Ifa$ '$$$$Ifa$>kd½á $$IfT–F4”÷ÖºÿŸ€åÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿöåöÖÿÿÿÿÖÿÿÿÿÖÿÿÿÿÖÿÿÿÿ4Ö
Faöf4ŠT ê ê6ê8êê@êRFFFFF '$$$$Ifa$­kd,â $$IfT–F”Ö֞ºÿÑ®óepŸ€ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ýÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Eÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Rÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€/ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿöåöÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ4Ö
FaöŠT@êBêFêGêkênêíí@44 '$$$$Ifa$­kdã $$IfT–F”Ö֞ºÿÑ®óepŸ€ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ýÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Eÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Rÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€/ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿöåöÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ4Ö
FaöŠT'$$$
Æ1 $Ifa$nêsêvê{ê~êƒêóóóáá'$$$
Æ1 $Ifa$ '$$$$Ifa$ƒê„ê¢ê¥ê©ê«ê¯êRFFFFF '$$$$Ifa$­kdä $$IfT–F”Ö֞ºÿÑ®óepŸ€ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ýÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Eÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Rÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€/ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿöåöÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ4Ö
FaöŠTƒê„ê¶ê·êØêÙêëë`ëaë†ë‡ëžëŸëñëòëìì ì
ì ì*ì+ì,ì-ì.ìkìÌíßíiñ„ñðó^ôgôüôsõõaû-ü6üNüVüXüZüiüüýöèöèöèöèöèöèö×Êèö蹬蹬ž—‘—‘—‘—†——†|—‘—u
hJù6PJhJù0J>B*phÿ hJù6]hJù
hJùPJ
hJùPJ]hJù56B*\]phÿhJù6CJOJQJ] hJù6CJOJQJ]^JaJhJù5CJOJQJ\ hJù5CJOJQJ\^JaJhJùCJOJQJ^JaJhJùCJOJQJ.¯ê²ê¶ê·êÀêÃêíí@44 '$$$$Ifa$­kdóä $$IfT–F”Ö֞ºÿÑ®óepŸ€ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ýÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Eÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Rÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€/ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿöåöÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ4Ö
FaöŠT'$$$
Æ1 $Ifa$ÃêÈêËêÐêÓêØêóóóáá'$$$
Æ1 $Ifa$ '$$$$Ifa$ØêÙê ëëëëëRFFFFF '$$$$Ifa$­kdàå $$IfT–F”Ö֞ºÿÑ®óepŸ€ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ýÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Eÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Rÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€/ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿöåöÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ4Ö
FaöŠTëëëëLëOëíí@44 '$$$$Ifa$­kdÍæ $$IfT–F”Ö֞ºÿÑ®óepŸ€ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ýÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Eÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Rÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€/ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿöåöÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ4Ö
FaöŠT'$$$
Æ1 $Ifa$OëTëVëZë\ë`ëóóóáá'$$$
Æ1 $Ifa$ '$$$$Ifa$`ëaëwëzë|ëëëRFFFFF '$$$$Ifa$­kdºç $$IfT–F”Ö֞ºÿÑ®óepŸ€ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ýÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Eÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Rÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€/ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿöåöÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ4Ö
FaöŠTë„ë†ë‡ëë“ëíí@44 '$$$$Ifa$­kd§è $$IfT–F”Ö֞ºÿÑ®óepŸ€ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ýÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Eÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Rÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€/ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿöåöÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ4Ö
FaöŠT'$$$
Æ1 $Ifa$“ë•ë—ë™ëœëžëóóóáá'$$$
Æ1 $Ifa$ '$$$$Ifa$žëŸëñëRF '$$$$Ifa$­kd”é $$IfT–F”Ö֞ºÿÑ®óepŸ€ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ýÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Eÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Rÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€/ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿöåöÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ4Ö
FaöŠTñëòëöëùëýëÿëìììĸ¸¸¸¸¸¸ '$$$$Ifa$;kdê $$IfT–F”þÖºÿŸ€åÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿöåöÖÿÿÿÿÖÿÿÿÿÖÿÿÿÿÖÿÿÿÿ4Ö
FaöŠTìì ì
ìRFF '$$$$Ifa$­kdêê $$IfT–F”Ö֞ºÿÑ®óepŸ€ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ýÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Eÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Rÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€/ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿöåöÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ4Ö
FaöŠT
ì ì*ì+ì,ì-ìkìËíÌí®¢¢QLJLL$a$Qkdjì $$IfT–F4”×Ö0ºÿÑŸ€ÿÿÿÿÿÿÿÿ€ÎÿÿÿÿÿÿÿÿöåöÖÿÿÖÿÿÿÿÿÿÿÿÖÿÿÖÿÿÿÿÿÿÿÿ4Ö
Faöf4ŠT '$$$$Ifa$Qkd×ë $$IfT–F4”×Ö0ºÿÑŸ€ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ÎÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿöåöÖÿÿÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÿÿÖÿÿÖÿÿÿÿÿÿÿÿ4Ö
Faöf4ŠTÌíßíhñiñ„ñsótó€õõ’÷“÷Šø‹øYüZüiüöý÷ý¾¿vwÚÛB C W  ‘ úõõðõõõõõõõõõõðõõõõõõõõõõúõõ$a$$a$$a$ý !'W 5
B
MŸ²ÕݾƟ ¡·¸ÈÉÞßáâøù 
cdnoˆ‰™š ¡§øñøëøñøëøëøñøëäØƹ¤¹Æ¹Æؔ؁ؔؔؔØnؔؔä%j÷í hJùCJOJPJQJU%jzí hJùCJOJPJQJUjhJùCJOJPJQJU(jýì hJù:CJOJPJQJUhJù:CJOJPJQJ"jhJù:CJOJPJQJUhJùCJOJPJQJ
hJùPJ\
hJùPJ
hJù6PJ
hJùPJ](‘ LMžŸ²˜™JK¾¿£¤¥¨©³µ¶·¹GHI¶·úúúúõúúúúúúúúúúðëëúðãáúúúú$dða$$a$$a$$a$$a$§¨µ·¹ÙÞG*+;&B&@////$$$dð¤x$Ifa$¿kd‚ò $$IfT–F”/Ö´ºÿÎj Jô$T„´#€œàª0000ö6Ö ÿÿÿÿÿÿÿÿÖ ÿÿÿÿÿÿÿÿÖ ÿÿÿÿÿÿÿÿÖ ÿÿÿÿÿÿÿÿ4Ö
FaöŠTB&H&P&V&\&^&îîîî/¿kdió $$IfT–F”ÿÖ´ºÿÎj Jô$T„´#€€œ€à€ª€0€00€0ö6Ö ÿÿÿÿÿÿÿÿÖ ÿÿÿÿÿÿÿÿÖ ÿÿÿÿÿÿÿÿÖ ÿÿÿÿÿÿÿÿ4Ö
FaöŠT$$$dð¤x$Ifa$^&n&t&|&„&Š&&–&œ&ðððððððð$$$dð$Ifa$œ&ž&®&´&º&Â&@1111$$$dð$Ifa$¿kdPô $$IfT–F”ÿÖ´ºÿÎj Jô$T„´#€€œ€à€ª€0€00€0ö6Ö ÿÿÿÿÿÿÿÿÖ ÿÿÿÿÿÿÿÿÖ ÿÿÿÿÿÿÿÿÖ ÿÿÿÿÿÿÿÿ4Ö
FaöŠTÂ&È&Î&Ô&Ú&Ü&ðððð1¿kd)õ $$IfT–F”ÿÖ´ºÿÎj Jô$T„´#€€œ€à€ª€0€00€0ö6Ö ÿÿÿÿÿÿÿÿÖ ÿÿÿÿÿÿÿÿÖ ÿÿÿÿÿÿÿÿÖ ÿÿÿÿÿÿÿÿ4Ö
FaöŠT$$$dð$Ifa$Ü&ì&ò&ú&'' '''ðððððððð$$$dð$Ifa$''*'0':'@'@1111$$$dð$Ifa$¿kdö $$IfT–F”ÿÖ´ºÿÎj Jô$T„´#€€œ€à€ª€0€00€0ö6Ö ÿÿÿÿÿÿÿÿÖ ÿÿÿÿÿÿÿÿÖ ÿÿÿÿÿÿÿÿÖ ÿÿÿÿÿÿÿÿ4Ö
FaöŠT@'F'L'R'V'X'ðððð1¿kdÛö $$IfT–F”ÿÖ´ºÿÎj Jô$T„´#€€œ€à€ª€0€00€0ö6Ö ÿÿÿÿÿÿÿÿÖ ÿÿÿÿÿÿÿÿÖ ÿÿÿÿÿÿÿÿÖ ÿÿÿÿÿÿÿÿ4Ö
FaöŠT$$$dð$Ifa$X'j'p't'x'|'€'„'ˆ'îîîîîîîî$$$dð¤x$Ifa$ˆ'Š'#(B(`(õ(@1111$$$dð$Ifa$¿kd´÷ $$IfT–F”ÿÖ´ºÿÎj Jô$T„´#€€œ€à€ª€0€00€0ö6Ö ÿÿÿÿÿÿÿÿÖ ÿÿÿÿÿÿÿÿÖ ÿÿÿÿÿÿÿÿÖ ÿÿÿÿÿÿÿÿ4Ö
FaöŠTõ(ö(÷(ø(;,n>o>q>r>ˆ>‰>™>š>ó>ô>þ>ÿ>??)?*?+?,?e?y?Œ?›?Ÿ?¨?©?Â?@@ @!@7@öäØÈصØÈ­ÈØÈؚØÈØȐŒ…ŒsŒØäfhJù:CJOJPJQJjhJù0JPJU
hJùPJ hJù6]hJùhJùOJPJQJ%jwý hJùCJOJPJQJUhJùCJPJ%júü hJùCJOJPJQJUjhJùCJOJPJQJUhJùCJOJPJQJ"jhJù:CJOJPJQJUhJù:CJPJ7@8@H@I@\@]@_@`@v@w@‡@ˆ@¤@¥@»@¼@Ò@Ó@ã@ä@ì@î@ï@%A&AB*phÿhJù6OJPJQJhJùH*OJPJQJhJù6OJPJQJ]hJùjhJùOJPJQJUhJùOJPJQJ!jÐ
hJùOJPJQJUþ\ÿ\]]]]d[RE8
'$
Æ>$Ifa$
'$
ÆZ$Ifa$ '$$Ifa$ '$$Ifa$škdM
$$IfT–F4”ÑֈºÿnïÛÎ $€´ÿÿÿÿÿÿÿÿ€ÿÿÿÿÿÿÿÿ€ìÿÿÿÿÿÿÿÿ€(ÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ëÿÿÿÿÿÿÿÿ€ÁÿÿÿÿÿÿÿÿöÕ$ÖÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ4Ö
Faöf4ŠT]]] ] ]
]]]]$]&])]+]/]1]3]4]E]G]I]K]M]O]Q]^^^^(^.^8^@^J^V^X^z^„^Š^”^š^¤^À^Â^Þ^ëÙëÙëÙËÁË°Ë°Ë°ËÁŸ‹Ÿ‹Ÿ‹Ÿ~ËoË°Ë°Ë°ŸÁË°Ë°Ë°ŸÁËhJùCJH*OJQJ^JaJhJù5CJOJQJ\&hJù56CJOJQJ\]^JaJ hJù5CJOJQJ\^JaJ hJù6CJOJQJ]^JaJhJùCJOJQJhJùCJOJQJ^JaJ"hJùCJOJQJ^JaJmH sH (hJù6CJOJQJ]^JaJmH sH +] ] ]
]]]òéÜéÜ
'$
Æ $Ifa$ '$$Ifa$
'$
Æ>$Ifa$]] ]$]0' '$$Ifa$ '$$Ifa$Îkd=
$$IfT–FÖÊ ºÿn«ï»Û¦Î $€´ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€=ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Dÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ìÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ëÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€]ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ëÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ÁÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿöÕ$Ö$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ4Ö
FaöŠT$]&])]+]/]1]2]3]öíöíÞíÞ'$
Æ1 $Ifa$ '$$Ifa$ '$$Ifa$3]4]C].!
'$¤x¤x$Ifa$Ðkde
$$IfT–F”ÖÖÊ ºÿn«ï»Û¦Î $€´ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€=ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Dÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ìÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ëÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€]ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ëÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ÁÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿöÕ$Ö$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ4Ö
FaöŠTC]E]G]I]K]M]O]P]Q]òåòåòÒòÒ'$
Æ1 ¤x¤x$Ifa$
'$¤x¤x$Ifa$
'$¤x¤x$Ifa$Q]R]^^.% '$$Ifa$ '$$Ifa$Ðkd‘
$$IfT–F”µÖÊ ºÿn«ï»Û¦Î $€´ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€=ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Dÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ìÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ëÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€]ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ëÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ÁÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿöÕ$Ö$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ4Ö
FaöŠT^(^.^8^@^J^T^V^öíöíÞíÞ'$
Æ1 $Ifa$ '$$Ifa$ '$$Ifa$V^X^t^z^.% '$$Ifa$ '$$Ifa$Ðkd¯
$$IfT–F”ÖÖÊ ºÿn«ï»Û¦Î $€´ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€=ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Dÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ìÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ëÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€]ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ëÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ÁÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿöÕ$Ö$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ4Ö
FaöŠTz^„^Š^”^š^¤^®^À^öíöíÞíÞ'$
Æ1 $Ifa$ '$$Ifa$ '$$Ifa$À^Â^Ø^Þ^.% '$$Ifa$ '$$Ifa$ÐkdÍ
$$IfT–F”ÖÖÊ ºÿn«ï»Û¦Î $€´ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€=ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Dÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ìÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ëÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€]ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ëÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ÁÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿöÕ$Ö$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ4Ö
FaöŠTÞ^è^ì^ö^ü^__"_öíöíÞíÞ'$
Æ1 $Ifa$ '$$Ifa$ '$$Ifa$Þ^è^ì^ö^ü^_"_$_2_4_^_b_d_–_˜_œ_ _¤_¨_¬_°_´_¶_Æ_È_Ì_Ð_Ô_Ø_Ü_à_ä_æ_``
``````-`.`A`B`E`J`M`R`U`Z`h`i``‘`’`•`ïáïáïÐÆïáïоЪЪЪЪНáïáïáïáïÐÆáïáïáïáïÐÆáïáïáïáïÐÆáŽïáhJùCJH*OJQJ^JaJhJù5CJOJQJ\&hJù56CJOJQJ\]^JaJhJùOJQJhJùCJOJQJ hJù5CJOJQJ\^JaJhJùCJOJQJ^JaJ hJù6CJOJQJ]^JaJ8"_$_4_6_.% '$$Ifa$ '$$Ifa$Ðkdë
$$IfT–F”ÖÖÊ ºÿn«ï»Û¦Î $€´ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€=ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Dÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ìÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ëÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€]ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ëÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ÁÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿöÕ$Ö$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ4Ö
FaöŠT6_B_D_P_R_^_`_b_öíöíÞíÞ'$
Æ1 $Ifa$ '$$Ifa$ '$$Ifa$b_d_˜_.!
'$¤x¤x$Ifa$Ðkd
$$IfT–F”ÖÖÊ ºÿn«ï»Û¦Î $€´ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€=ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Dÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ìÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ëÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€]ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ëÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ÁÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿöÕ$Ö$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ4Ö
FaöŠT˜_œ_ _¤_¨_¬_°_²_´_òåòåòÒòÒ'$
Æ1 ¤x¤x$Ifa$
'$¤x¤x$Ifa$
'$¤x¤x$Ifa$´_¶_È_Ì_.% '$$Ifa$ '$$Ifa$Ðkd'

$$IfT–F”ÖÖÊ ºÿn«ï»Û¦Î $€´ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€=ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Dÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ìÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ëÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€]ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ëÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ÁÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿöÕ$Ö$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ4Ö
FaöŠTÌ_Ð_Ô_Ø_Ü_à_â_ä_öíöíÞíÞ'$
Æ1 $Ifa$ '$$Ifa$ '$$Ifa$ä_æ_`
`.% '$$Ifa$ '$$Ifa$ÐkdE
$$IfT–F”ÖÖÊ ºÿn«ï»Û¦Î $€´ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€=ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Dÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ìÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ëÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€]ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ëÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ÁÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿöÕ$Ö$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ4Ö
FaöŠT
``````$`-`öíöíÞíÞ'$
Æ1 $Ifa$ '$$Ifa$ '$$Ifa$-`.`B`E`.% '$$Ifa$ '$$Ifa$Ðkdc
$$IfT–F”ÖÖÊ ºÿn«ï»Û¦Î $€´ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€=ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Dÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ìÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ëÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€]ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ëÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ÁÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿöÕ$Ö$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ4Ö
FaöŠTE`J`M`R`U`Z`_`h`öíöíÞíÞ'$
Æ1 $Ifa$ '$$Ifa$ '$$Ifa$h`i`’`•`.% '$$Ifa$ '$$Ifa$Ðkd
$$IfT–F”ÖÖÊ ºÿn«ï»Û¦Î $€´ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€=ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Dÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ìÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ëÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€]ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ëÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ÁÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿöÕ$Ö$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ4Ö
FaöŠT•`š``¢`¦`«`°`±`öíöíÞíÞ'$
Æ1 $Ifa$ '$$Ifa$ '$$Ifa$•`š``¢`¦`«`±`²`Õ`Ö`×`Ø`Ù`Ú`Ü`Ý`aaaaa!a%a*a0a1a`aeahamapauaƒa„aŒa a©a¼aÃaÄaÖaØaÙaêaìa
bbbbbb,b-b5bIbRbdbbƒb„bïáïáïÐÆвввХá–áïáïáïÐÆáïáïáïÐÆïáïáïáïÐÆá–áïáïáïÐÆïáïáïÐÆhJùCJH*OJQJ^JaJhJù5CJOJQJ\&hJù56CJOJQJ\]^JaJhJùCJOJQJ hJù5CJOJQJ\^JaJhJùCJOJQJ^JaJ hJù6CJOJQJ]^JaJ;±`²`Ô`.!
'$¤x¤x$Ifa$ÐkdŸ
$$IfT–F”ÖÖÊ ºÿn«ï»Û¦Î $€´ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€=ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Dÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ìÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ëÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€]ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ëÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ÁÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿöÕ$Ö$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ4Ö
FaöŠTÔ`Õ`Ö`×`Ø`Ù`Ú`Û`Ü`òåòåòÒòÒ'$
Æ1 ¤x¤x$Ifa$
'$¤x¤x$Ifa$
'$¤x¤x$Ifa$Ü`Ý`aa.% '$$Ifa$ '$$Ifa$Ðkd½
$$IfT–F”ÖÖÊ ºÿn«ï»Û¦Î $€´ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€=ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Dÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ìÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ëÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€]ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ëÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ÁÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿöÕ$Ö$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ4Ö
FaöŠTaaa!a%a*a/a0aöíöíÞíÞ'$
Æ1 $Ifa$ '$$Ifa$ '$$Ifa$0a1a]a`a.% '$$Ifa$ '$$Ifa$ÐkdÛ
$$IfT–F”ÖÖÊ ºÿn«ï»Û¦Î $€´ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€=ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Dÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ìÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ëÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€]ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ëÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ÁÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿöÕ$Ö$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ4Ö
FaöŠT`aeahamapauazaƒaöíöíÞíÞ'$
Æ1 $Ifa$ '$$Ifa$ '$$Ifa$ƒa„a a»a.!!
'$„Œ$If^„Œa$Ðkdù
$$IfT–F”ÖÖÊ ºÿn«ï»Û¦Î $€´ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€=ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Dÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ìÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ëÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€]ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ëÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ÁÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿöÕ$Ö$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ4Ö
FaöŠT»a¼a¿aÄaÅaÈaÍaÎaÑaÖa×aØaòèèâââââÖ;'$
Æ1 $Ifa$ '$$Ifa$ '
Æ1 $If'$If
'„.$If^„.
'$„.$If^„.a$ ØaÙab
b.% '$$Ifa$ '$$Ifa$Ðkd
$$IfT–F”ÖÖÊ ºÿn«ï»Û¦Î $€´ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€=ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Dÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ìÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ëÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€]ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ëÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ÁÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿöÕ$Ö$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ4Ö
FaöŠT
bbbbbb#b,böíöíÞíÞ'$
Æ1 $Ifa$ '$$Ifa$ '$$Ifa$,b-bIbdb.!!
'$„Œ$If^„Œa$Ðkd5
$$IfT–F”ÖÖÊ ºÿn«ï»Û¦Î $€´ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€=ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Dÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ìÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ëÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€]ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ëÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ÁÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿöÕ$Ö$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ4Ö
FaöŠTdbebhbmbnbsbxbyb|bb‚bƒbîàÒȶ­ž'$
Æ1 $Ifa$ '$$Ifa$ '
Æ1 $If'$If
'„J$If^„J'„?„9$If]„?^„9'„„9$If]„^„9'$„„9$If]„^„9a$ ƒb„bœb.!
'$¤x¤x$Ifa$ÐkdS
$$IfT–F”ÖÖÊ ºÿn«ï»Û¦Î $€´ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€=ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Dÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ìÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ëÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€]ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ëÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ÁÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿöÕ$Ö$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ4Ö
FaöŠTœbbžbŸb b¡b¢b£b¤bòåòåòÒòÒ'$
Æ1 ¤x¤x$Ifa$
'$¤x¤x$Ifa$
'$¤x¤x$Ifa$„bbžbŸb b¡b¢b¤b¥b°b±bµbºb½bÂbÆbËbÑbÒbàbåbçbìbïbóbcc+c/c1c6c9c>cLcMcYc^cacfcicnc|c}c¯c°c±c²c³c´cµc·c¸cÏcÑcÒccCcLcöíöíÞíÞ'$
Æ1 $Ifa$ '$$Ifa$ '$$Ifa$LcMcVcYc.% '$$Ifa$ '$$Ifa$ÐkdË
$$IfT–F”ÖÖÊ ºÿn«ï»Û¦Î $€´ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€=ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Dÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ìÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ëÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€]ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ëÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ÁÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿöÕ$Ö$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ4Ö
FaöŠTYc^cacfcicncsc|cöíöíÞíÞ'$
Æ1 $Ifa$ '$$Ifa$ '$$Ifa$|c}c¯c.# '$¤x$Ifa$Ðkdé
$$IfT–F”ÖÖÊ ºÿn«ï»Û¦Î $€´ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€=ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Dÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ìÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ëÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€]ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ëÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ÁÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿöÕ$Ö$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ4Ö
FaöŠT¯c°c±c²c³c´cµc¶c·côéôéôØôØ'$
Æ1 ¤x$Ifa$ '$¤x$Ifa$ '$¤x$Ifa$·c¸cÀcÁc.% '$$Ifa$ '$$Ifa$Ðkd
$$IfT–F”WÖÊ ºÿn«ï»Û¦Î $´ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ=ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿDÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÌÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿËÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ]ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿËÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÁÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿöÕ$Ö$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ4Ö
FaöŠTÁcÅcÆcÊcËcÏcÐcÑcöíöíÞöÞ'$
Æ1 $Ifa$ '$$Ifa$ '$$Ifa$ÑcÒcId.'$
Æ1 ¤x$Ifa$Ðkd%
$$IfT–F”ÖÖÊ ºÿn«ï»Û¦Î $€´ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€=ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Dÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ìÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ëÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€]ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ëÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ÁÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿöÕ$Ö$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ4Ö
FaöŠTdIdJdPdTdVdZd\d`dbdcd‹dŒddŽddd’d“d™dšdœddŸd d¢d£dõdödýdeee
e eee+e0e3e5e7e9e:e;e?e@eUeZe]ebefekemeíÜÒijijijÜÒܟܟܟܒijijijĊܒijijijÄÒܟܟܟܟܒijijijÄhJùOJQJhJù5CJOJQJ\&hJù56CJOJQJ\]^JaJ hJù6CJOJQJ]^JaJhJùCJOJQJ^JaJhJùCJOJQJ hJù5CJOJQJ\^JaJ#hJù5CJH*OJQJ\^JaJ6IdJdNdPdTdVdZd\d`dadbdú±º±º±¢º¢'$
Æ1 $Ifa$ '$$Ifa$ '$$Ifa$;kdC!
$$IfT–F4”5Öºÿ$Õ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿöÕ$ÖÿÿÿÿÖÿÿÿÿÖÿÿÿÿÖÿÿÿÿ4Ö
Faöf4ŠT
bdcdŠd.# '$¤x$Ifa$Ðkd·!
$$IfT–F”ÖÖÊ ºÿn«ï»Û¦Î $€´ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€=ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Dÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ìÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ëÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€]ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ëÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ÁÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿöÕ$Ö$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ4Ö
FaöŠTŠd‹dŒddŽddd‘d’dôéôéôééé '$¤x$Ifa$ '$¤x$Ifa$’d“d—d™d.% '$$Ifa$ '$$Ifa$ÐkdÕ"
$$IfT–F”ÖÖÊ ºÿn«ï»Û¦Î $€´ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€=ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Dÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ìÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ëÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€]ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ëÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ÁÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿöÕ$Ö$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ4Ö
FaöŠT™dšdœddŸd d¡d¢döíöíÞöÞ'$
Æ1 $Ifa$ '$$Ifa$ '$$Ifa$¢d£dõd.# '$¤x$Ifa$Ðkdó#
$$IfT–F”qÖÊ ºÿn«ï»Û¦Î $€´ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€=ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Dÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ìÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ëÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€]ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ëÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ÁÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿöÕ$Ö$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ4Ö
FaöŠTõdödúdýdeee
e e
eeú±º±º±ºº¢'$
Æ1 $Ifa$ '$$Ifa$ '$$Ifa$;kd%
$$IfT–F4”ÖÖºÿ$€Õ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿöÕ$ÖÿÿÿÿÖÿÿÿÿÖÿÿÿÿÖÿÿÿÿ4Ö
Faöf4ŠT
ee1e.# '$¤x$Ifa$Ðkd…%
$$IfT–F”ÖÖÊ ºÿn«ï»Û¦Î $€´ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€=ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Dÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ìÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿËÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ]ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ëÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ÁÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿöÕ$Ö$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ4Ö
FaöŠT1e3e5e7e9e:e;e=e?eôéôéôééØ'$
Æ1 ¤x$Ifa$ '$¤x$Ifa$ '$¤x$Ifa$?e@eQeUe.% '$$Ifa$ '$$Ifa$Ðkd©&
$$IfT–F”ÖÖÊ ºÿn«ï»Û¦Î $€´ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€=ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Dÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ìÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿËÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ]ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ëÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ÁÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿöÕ$Ö$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ4Ö
FaöŠTUeZe]ebefekelemeöíöíööö '$$Ifa$ '$$Ifa$mene€e„e.% '$$Ifa$ '$$Ifa$ÐkdÍ'
$$IfT–F”ÖÖÊ ºÿn«ï»Û¦Î $€´ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€=ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Dÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ìÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿËÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ]ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ëÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ÁÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿöÕ$Ö$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ4Ö
FaöŠTmene„e‰eŒe‘e’e“e—e˜e¬e±e³e·e¸e¹e½e¾eæeçeýeþeff2f4fÎf’g–gŸh h·h¸h¹hÁhÂhÙhÚhöè×è×è×èöè×è×è×èöͿͮͿͿ͠ ‡söogogjhJùUhJùhJùOJQJ^JaJhJùOJQJhJùH*OJQJhJùB*CJOJQJo(phÿhJùB*CJOJQJphÿ!j9+
hJùCJOJQJUjhJùCJOJQJUhJùCJOJQJ hJù6CJOJQJ]^JaJhJùCJOJQJ^JaJhJùCJOJQJ%„e‰eŒe‘e’e“e•e—eöíöíööö '$$Ifa$ '$$Ifa$—e˜e©e.# '$¤x$Ifa$Ðkdñ(
$$IfT–F”ÖÖÊ ºÿn«ï»Û¦Î $€´ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€=ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Dÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ìÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿËÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ]ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ëÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ÁÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿöÕ$Ö$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ4Ö
FaöŠT©e¬e±e³e·e¸e¹e»e½eôéôéà××È'$
Æ1 $Ifa$ '$$Ifa$ '$$Ifa$ '$¤x$Ifa$ '$¤x$Ifa$½e¾e6fÎf.$„0dð$1$If]„0a$Ðkd*
$$IfT–F”ÖÖÊ ºÿn«ï»Û¦Î $€´ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€=ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Dÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ìÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿËÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ]ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€Ëÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€ÁÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿöÕ$Ö$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ$ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ4Ö
FaöŠTÎfŸh¸h¹hUi_ijiui€i†iši¢i¨ió㧚‘ˆˆˆˆ{{n
'$„‰$If]„‰a$
'$„W$If]„Wa$ '$$Ifa$ $$Ifa$ $$„û„´]„û^„´a$;kd¶+
$$IfT–F4”ÖÖºÿ$€Õ$ÿÿÿÿÿÿÿÿöÕ$ÖÿÖÿÿÿÿÖÿÖÿÿÿÿ4Ö
Faöf4ŠT'$$
Æ1 $Ifa$ $dð$Ifa$ ÚhÜhÝhÿhiTiUiVi_i†iši¢i£i¨i©iªi¸iºi»iÀiÁiÈiËiöîêãöê×ðŸyŸo×_°o°RA_ hJù6CJOJQJ]mH sH hJù5CJOJQJ\hJùCJOJPJQJ^JaJhJùCJOJQJ&hJù56CJOJQJ\]^JaJ#hJù56CJOJQJ\^JaJ hJù5CJOJQJ\^JaJ$hJù5CJOJPJQJ\^JaJ&hJù56CJOJQJ\]mH sH hJùOJQJmH sH  hJù6]hJùjhJùUhJùmHnHu¨i©iªi% $$Ifa$Ùkd8,
$$IfT–F4Ö”;֞ºÿ«
²'Ï*Å!€ñÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€fÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€¡ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€uÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€¨ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€[ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ€›ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ0ÿÿÿÿÿÿö "ööÖÿÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ4Ö
Faöf4ŠTªi¬i®i°i²i´i¶i¸i¹iºi»iÀiöðöðöðçÚÐ˺'$„ˆ¤x¤x$If]„ˆa$Ffì.
'„‰$If]„‰
'$„‰$If]„‰a$ '$$Ifa$'$If '$$Ifa$ ÀiÁiÈiËiÐiÓiÙiÜiáiåiêi—Ž…|…|…ofY
'$„‰$If]„‰a$ '$$Ifa$
'$„($If]„(a$ '$$Ifa$ '$$Ifa$ $$Ifa$gkd1
$$IfT–F4Ö”ãÖºÿÅ!€ "ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ0ÿÿÿÿÿÿö "ööÖÿÖÿÿÿÿÖÿÿÿÿÖÿÿÿÿ4Ö
Faöf4ŠT
ËiÐiÓiÙiÜiáiåiêiïiðiõiøiýijj jjjjjj"j%j*j-j3j6j;j?jDjIjJjLjMjNjUjXj^jajfjhjmjpjujzj{j€jƒj‰jŒj‘j“j™jíÝíÝíÝíÝÑÀÝíÝíÝíÝíݶÀÝíÝíÝíÝíݶ¥’…ÀÝíÝíÝíÝíݶÀÝíÝíÝíhJù5CJOJQJ\$hJù5CJOJPJQJ\^JaJ hJù5CJOJQJ\^JaJhJùCJOJQJ hJù6CJOJQJ]mH sH hJùOJQJ^JaJhJùCJOJPJQJ^JaJ$hJù6CJOJPJQJ]^JaJ4êiïiðiõiøiýijj jjjjjj"j%j*j-j3j6jòíäÛÒÛÒÛż¯òªäÛÒÛÒÛFfÃ6

'$„‰$If]„‰a$ '$$Ifa$
'$„($If]„(a$ '$$Ifa$ '$$Ifa$ $$Ifa$Ff23

'$„‰$If]„‰a$6j;j?jDjIjJjMjNjUjòéÜÏʹQH $$Ifa$gkdx<
$$IfT–F4Ö”ãÖºÿÅ!€ "ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÖ0ÿÿÿÿÿÿö "ööÖÿÿÿÿÖÿÿÿÿÖÿÿÿÿÖÿÿÿÿ4Ö
Faöf4ŠT'$„ˆ¤x¤x$If]„ˆa$FfT:

'$„‰$If]„‰a$
'$„‰$If]„‰a$ '$$Ifa$
'$„($If]„(a$UjXj^jajfjhjmjpjujzj{j€jƒj‰jŒj‘j“j™jœj¡j¦jöíöíöà×ʽ¸¯öíöíöà×ʽ $$Ifa$FfŒ>

'$„‰$If]„‰a$
'$„‰$If]„‰a$ '$$Ifa$
'$„($If]„(a$ '$$Ifa$ '$$Ifa$™jœj¡j¦j§j¬j¯j´j·j¼j¾jÄjÇjÌjÑjÒjñjòjújýjkk kkkkk!k"k'k*k/k3k9kGJVZôçÚçÐÚÐçÐçÐçÐôçÐçÐôçÐçÐôçÐçÐôçÐçÐôçÃÐçÐç³çÐçÐçÐçÚçÐçÐçÐÚÐçÐçÐçÐçÐçÐçÐçhJù56OJQJ\]aJhJù6OJQJ]aJhJùOJQJaJhJùCJH*OJQJaJhJù5OJQJ\aJhJùCJOJQJaJF#',08_SSSSGS $dð$Ifa$ $dð$Ifa$Ÿkdùf$$IfT–F4”ֈºÿòKÏŸÇ>€8€Y
€„€Ð€(€wö„ööÖÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿ4Ö
Faöf4ŠT89€8€Y
„Ð(wö„ööÖÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿ4Ö
Faöf4ŠTdefƒˆ‘™_SSSSGS $dð$Ifa$ $dð$Ifa$Ÿkd¡h$$IfT–F4”ֈºÿòKÏŸÇ>€8€Y
€„€Ð€(€wö„ööÖÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿ4Ö
Faöf4ŠT™š¯´¸¼Ä_SSSSGS $dð$Ifa$ $dð$Ifa$Ÿkdui$$IfT–F4”ֈºÿòKÏŸÇ>€8€Y
„Ð(wö„ööÖÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿ4Ö
Faöf4ŠTÄÅÆãçëï÷_SSSSGS $dð$Ifa$ $dð$Ifa$ŸkdIj$$IfT–F4”ֈºÿòKÏŸÇ>€8€Y
€„€Ð€(€wö„ööÖÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿ4Ö
Faöf4ŠT÷øù _SSSSGS $dð$Ifa$ $dð$Ifa$Ÿkdk$$IfT–F4”ֈºÿòKÏŸÇ>€8€Y
„Ð(wö„ööÖÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿ4Ö
Faöf4ŠTÇ_S $dð$Ifa$Ÿkdñk$$IfT–F4”ֈºÿòKÏŸÇ>€8€Y
„Ð(wö„ööÖÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿ4Ö
Faöf4ŠTÇÈÉÊÐÖ×ؾ²²²²¦² $dð$Ifa$ $dð$Ifa$@kdÅl$$IfT–F4”ìÖºÿ>€„ö„ööÖÿÖÿÖÿÖÿ4Ö
Faöf4ŠTØÙÝáåêîö_SSSSGS $dð$Ifa$ $dð$Ifa$Ÿkd+m$$IfT–F4”ֈºÿòKÏŸÇ>€8€Y
€„€Ð(wö„ööÖÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿ4Ö
Faöf4ŠTö÷øý  _SSSSGS $dð$Ifa$ $dð$Ifa$Ÿkdÿm$$IfT–F4”ֈºÿòKÏŸÇ>€8€Y
„Ð(wö„ööÖÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿ4Ö
Faöf4ŠT 
"*_SSSSGS $dð$Ifa$ $dð$Ifa$ŸkdÓn$$IfT–F4”ֈºÿòKÏŸÇ>€8€Y
„Ð(wö„ööÖÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿ4Ö
Faöf4ŠT*+,05:>F_SSSSGS $dð$Ifa$ $dð$Ifa$Ÿkd§o$$IfT–F4”ֈºÿòKÏŸÇ>€8€Y
„Ð(wö„ööÖÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿ4Ö
Faöf4ŠTFGJNRVZb_SSSSGS $dð$Ifa$ $dð$Ifa$Ÿkd{p$$IfT–F4”ֈºÿòKÏŸÇ>€8€Y
„Ð(wö„ööÖÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿ4Ö
Faöf4ŠTbcdhmrv~_SSSSGS $dð$Ifa$ $dð$Ifa$ŸkdOq$$IfT–F4”ֈºÿòKÏŸÇ>€8€Y
„Ð(wö„ööÖÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿ4Ö
Faöf4ŠTZcdrv€”•— ¦DFGTUVWYZ[lmx|~¥©±²µÑÕÝÞß 
   2 6 > ? @ e i q r s t ‡ ˆ Š Ø Ù .
öéöéöéÜöéöéÌéöéöéöÀé³éö³öéöéöéöÀéöéöÀéöéöÀéöéöÀéöéöÀéÜöéö©œ©hJù6CJOJQJ]hJùCJOJQJhJùCJH*OJQJaJhJùCJOJQJaJhJù56OJQJ\]aJhJù6OJQJ]aJhJù5OJQJ\aJhJùOJQJaJ€8€Y
„Ð(wö„ööÖÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿ4Ö
Faöf4ŠT–—E_S $dð$Ifa$Ÿkd÷r$$IfT–F4”ֈºÿòKÏŸÇ>€8€Y
„Ð(wö„ööÖÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿ4Ö
Faöf4ŠTEFGHNTUV¾²²²²¦² $dð$Ifa$ $dð$Ifa$@kdËs$$IfT–F4”ŽÖºÿ>€„ö„ööÖÿÖÿÖÿÖÿ4Ö
Faöf4ŠTVW[nsx|}_SSSSGS $dð$Ifa$ $dð$Ifa$Ÿkd1t$$IfT–F4”ֈºÿòKÏŸÇ>€8€Y
€„€Ð€(€wö„ööÖÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿ4Ö
Faöf4ŠT}~œ ¥©±_SSSSGS $dð$Ifa$ $dð$Ifa$Ÿkdu$$IfT–F4”ֈºÿòKÏŸÇ>€8€Y
€„€Ð€(€wö„ööÖÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿ4Ö
Faöf4ŠT±²µÇÌÑÕÝ_SSSSGS $dð$Ifa$ $dð$Ifa$ŸkdÙu$$IfT–F4”ֈºÿòKÏŸÇ>€8€Y
„Ð(wö„ööÖÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿ4Ö
Faöf4ŠTÝÞßü  
 _SSSSGS $dð$Ifa$ $dð$Ifa$Ÿkd­v$$IfT–F4”ֈºÿòKÏŸÇ>€8€Y
€„€Ð€(€wö„ööÖÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿ4Ö
Faöf4ŠT   ) . 2 6 > _SSSSGS $dð$Ifa$ $dð$Ifa$Ÿkdw$$IfT–F4”ֈºÿòKÏŸÇ>€8€Y
„Ð(wö„ööÖÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿ4Ö
Faöf4ŠT> ? @ ] a e i q _SSSSGS $dð$Ifa$ $dð$Ifa$ŸkdUx$$IfT–F4”ֈºÿòKÏŸÇ>€8€Y
€„€Ð€(€wö„ööÖÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿ4Ö
Faöf4ŠTq r s  ‚ ƒ ˆ ‰ _SSSSGS $dð$Ifa$ $dð$Ifa$Ÿkd)y$$IfT–F4”ֈºÿòKÏŸÇ>€8€Y
„Ð(wö„ööÖÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿ4Ö
Faöf4ŠT‰ Š .
Ê þ _MA5 $dð$Ifa$ $dð$Ifa$$„0dð$1$If]„0a$Ÿkdýy$$IfT–F4”ֈºÿòKÏŸÇ>€8€Y
„Ð(wö„ööÖÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÿ4Ö
Faöf4ŠT.
ò
ö
È Ê Ì ü         ? @ I N Ñ Ó ¥
ª
†¬%&ñáñÑĸ®¡˜ˆ˜{˜uk^k^k^k^kSkGhJùCJOJPJQJhJù:OJPJQJhJù6OJPJQJ]hJùOJPJQJ
hJùPJjhJùPJU\]jhJùCJUmHnHuhJùPJ\]hJù56B*PJphÿhJùOJQJaJhJùCJOJQJaJhJùCJH*OJQJaJhJùB*CJOJQJaJphÿhJùB*CJOJQJo(phÿhJùB*CJOJQJphÿþ      …†¬®¯Í}~¡¢õ‚¾¹¹¹´¨¨¹¹¹¨¨¨ ¨¨¨¨$dða$ $
Ƹp#dða$$a$$a$@kdÑz$$IfT–F4”Öºÿ>€„ö„ööÖÿÖÿÖÿÖÿ4Ö
Faöf4ŠT&'=>NOWbcef|}Žª«¯Í~¡õ>C½À79PSJKaîáÌáîáÄ´¨´¨•¨´´…z…tztktktktktatjhJùPJUhJù6PJ]
hJùPJhJù:OJPJQJhJùOJPJQJ
hJùCJ%jÂ{hJùCJOJPJQJUhJùCJOJPJQJjhJùCJOJPJQJUhJùCJPJ(jE{hJù:CJOJPJQJUhJù:CJOJPJQJ"jhJù:CJOJPJQJU abrs{}~‚Š‹¢£¥¦¾ÆÒîï$&'\bcÐÑ
s¬±þ*!òìâÞÕâìÞÍÞÍÕÍÞÆÞÕ¼­›­ƒsiƒ¼\¼\¼\¼hJù6OJPJQJ]hJùOJPJQJhJùB*CJOJPJQJphÿhJùOJPJQJaJhJùCJOJPJQJ"hJù56CJOJPJQJ\]hJù5CJOJPJQJ\hJùOJPJQJ hJù6]jhJùUhJùmHnHuhJùjhJùPJU
hJùPJj?|hJùPJU$‚ïù'(B\bóààà‚l[J$$$dð¤x$Ifa$$$$dð¤x$Ifa$ $$$
Ƹp#dð¤x$Ifa$^kd¼|$$IfT–FÖFºÿ¹¸·ÿÿÿö6Ö ÿÿÿÖ ÿÿÿÖ ÿÿÿÖ ÿÿÿ4Ö
FaöŠT$$$dð¤x¤x$Ifa$ $$$$„8^„8a$bcv”¡’’ƒ$$$dð$Ifa$$$$dð$Ifa$^kd3}$$IfT–FÖFºÿ¹¸·ÿÿÿö6Ö ÿÿÿÖ ÿÿÿÖ ÿÿÿÖ ÿÿÿ4Ö
FaöŠT”•«¾ÌС’’’ƒ$$$dð$Ifa$$$$dð$Ifa$^kdª}$$IfT–FÖFºÿ¹¸·ÿÿÿö6Ö ÿÿÿÖ ÿÿÿÖ ÿÿÿÖ ÿÿÿ4Ö
FaöŠTÐÑäü
()/5;¡’’’ƒ’tttt$$$dð$Ifa$$$$dð$Ifa$$$$dð$Ifa$^kd~$$IfT–FÖFºÿ¹¸·ÿÿÿö6Ö ÿÿÿÖ ÿÿÿÖ ÿÿÿÖ ÿÿÿ4Ö
FaöŠT
;B*phÿ'&&&&Ô&Ú&‰'Œ'¼'Å'((e(f(Þ(à(B)E)H)J)>*@*D*F*I*[*`*v*í*ò*V,W,m,n,~,,‰,Š,,›,- --’-¹-»-”.–.ó.õ.0/2/ 0 0·0¿0ôêôêÝêÝêÝêÝêÝêÝêÝêÝêÝêÝêÒÅÒêÝê·ê¦ê·¢·ê”êÝêÝêÝêÝêÝêÝêÝêŽ
hJù0J%hJùOJPJQJmHsHhJù!jӀhJùOJPJQJUjhJùOJPJQJUhJù6:OJPJQJhJù:OJPJQJhJù6OJPJQJ]hJùOJPJQJhJùH*OJPJQJ7¿0À0×0Ø0Ú0Û0Ž1—1¢1¤1±1³1»1½1à1á112H2J2²2´2Ã2ä2o3p33€3Ñ3Ó3&4D4F4H4#51545g5h5õïõäõïÕÅÕ¹¬¹¬Õ¹Õ¹Ÿ¹Ÿ¹¹Ÿ¹…¹Ÿ¹Õ¹Õ¹y¹m`hJùCJH*OJPJQJhJùCJOJPJQJhJùOJPJQJaJhJùOJPJQJhJùCJOJPJQJmHsHhJùCJH*OJPJQJhJù6CJOJPJQJhJùCJOJPJQJhJù56CJOJPJQJ\hJù5CJOJPJQJ\hJù0J%mHnHu
hJù0J%jhJù0J%U%¶0Ž1¤1¾1Ã1Æ1Ç1È1Ï1Ô1Û1à1úñåññ}lññññ $
Ƹp#dð$Ifa$hkdP$$IfT–F4”]ÖFºÿØ ß¶"à
€
€× öü"6ööÖ ÿÿÿÖ ÿÿÿÖ ÿÿÿÖ ÿÿÿ4Ö
Faöf4ŠT $dð$Ifa$ dð$If$$a$ à1á11222X2qe&e?kd̂$$IfT–F”Öºÿ¶"€ü"öü"6ööÖÿÖÿÖÿÖÿ4Ö
FaöŠT $dð$Ifa$Žkdø$$IfT–F4”ÚÖrºÿØ ×߶" 
€ÿ€€ €7öü"6ööÖÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿ4Ö
Faöf4ŠTX2Y2]2a2o2}2~222›2œ22²¢¢–––––––– $dð$Ifa$$„hdð$If^„ha$Lkd=ƒ$$IfT–FÖºÿ¶"€ü" ÖÖ
ÿæææöü"6ööÖÿÖÿÖÿÖÿ4Ö
FaöpÖ
ÿæææŠT 2ž2Â2Ã2Ó2ã2:.... $dð$Ifa$Äkd»ƒ$$IfT–FÖrºÿØ ×߶"€
€ÿ€€ €7 Ö
Ö2ÿæææÿæææÿæææÿæææÿæææöü"6ööÖÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿ4Ö
FaöpÖ2ÿæææÿæææÿæææÿæææÿæææŠTã2ä2é2í23 3/3=3K3Y3‡wwkk____ $dð$Ifa$ $dð$Ifa$$„hdð$If^„ha$xkdé„$$IfT–F”{Ö\ºÿ×߶" 7öü"6ööÖÿÿÿÿÖÿÿÿÿÖÿÿÿÿÖÿÿÿÿ4Ö
FaöŠT Y3Z33€3‰}0Lkd/†$$IfT–FÖºÿ¶"€ü" ÖÖ
ÿæææöü"6ööÖÿÖÿÖÿÖÿ4Ö
FaöpÖ
ÿæææŠT $dð$Ifa$vkdŽ…$$IfT–FÖ\ºÿØ ß¶"€
€
€ €7öü"6ööÖÿÿÿÿÖÿÿÿÿÖÿÿÿÿÖÿÿÿÿ4Ö
FaöŠT€3…3‰3—3¦3´3Ã3Ä3Å3ïïããããïï $dð$Ifa$$„hdð$If^„ha$Å3Æ3á3:. $dð$Ifa$Äkd­†$$IfT–FÖrºÿØ ×߶"€
€ÿ€€ €7 Ö
Ö2ÿæææÿæææÿæææÿæææÿæææöü"6ööÖÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿ4Ö
FaöpÖ2ÿæææÿæææÿæææÿæææÿæææŠTá3â3ç3ë3ù344#4$4%4²²¦¦¦¦²² $dð$Ifa$$„hdð$If^„ha$=kdۇ$$IfT–FÖºÿ¶"€ü"öü"6ööÖÿÖÿÖÿÖÿ4Ö
FaöŠT %4&4D4E4F4G4H4veYYYY $dð$Ifa$ $
Ƹp#dð$Ifa$‰kd:ˆ$$IfT–FÖrºÿØ ×߶"€
€ÿ€€ €7öü"6ööÖÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿ4Ö
FaöŠTH4I4m4th $dð$Ifa$‹kdñˆ$$IfT–F”hÖrºÿØ ×߶"€
€ÿ€€ €7öü"6ööÖÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿ4Ö
FaöŠTm4n4€4Ž44ž4¬4»4¼4½4°  ””””   $dð$Ifa$$„hdð$If^„ha$Nkd¬‰$$IfT–F”óÖºÿ¶"€ü" ÖÖ
ÿæææöü"6ööÖÿÖÿÖÿÖÿ4Ö
FaöpÖ
ÿæææŠT ½4¾4Ø4:. $dð$Ifa$Äkd.Š$$IfT–FÖrºÿØ ×߶"€
€ÿ€€ €7 Ö
Ö2ÿæææÿæææÿæææÿæææÿæææöü"6ööÖÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿ4Ö
FaöpÖ2ÿæææÿæææÿæææÿæææÿæææŠTØ4Ù4ë4ù455#5152535² ”‚”w²² dð¤x$If$„ïÿdð¤x$If^„ïÿa$ $dð$Ifa$$„edð¤x$If^„ea$$„hdð$If^„ha$=kd\‹$$IfT–FÖºÿ¶"€ü"öü"6ööÖÿÖÿÖÿÖÿ4Ö
FaöŠT 3545g5Ü5f6×6ô6vjj\\\
$$dð$Ifa$ $dð$Ifa$‰kd»‹$$IfT–FÖrºÿØ ×߶"€
€ÿ€€ €7öü"6ööÖÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿ4Ö
FaöŠTh5Ü5Ý5f6g6½6¿6ó6õ6÷67v7{7±7¶7-989½9Â9b:d:e:f:;¸>q?Ç?È?Þ?ß?à?è?ê?ë?í?OCRCZCôçôçôçôÛÑÆѹѹѹѹѰ¡˜’ŽÑ’„’w„Žn„’Ñc¹hJù6OJPJQJhJùmHnHujíŒhJùPJUjhJùPJUhJù
hJùPJhJù5PJ\hJù5CJ@OJPJQJ\hJùPJ\]hJù6OJPJQJ]hJù:OJPJQJhJùOJPJQJhJùCJOJPJQJhJùCJH*OJPJQJhJùCJOJPJQJ%ô6õ6ö6÷67b:c:d:f:;;;9A;ADD«D½½½½½´¬ª½½½½½½œ$$$„“ÿ„Lÿ]„“ÿ^„Lÿa$$dða$ $
Ƹp#a$$a$=kd€Œ$$IfT–FÖºÿ¶"€ü"öü"6ööÖÿÖÿÖÿÖÿ4Ö
FaöŠTZC\ChCmC¯C¾CòCöCøCüCDDDD&D'D)D*DKDªD«DE:E_E¾E´FGG¬GÑIJLALËLÌLÑLûLüLýLMMÔMôêÝêÝêÒÝêÝêÎÆÎƽÆνγ©³©³©ž©³³‚³©³v³Îêpê
hJùPJhJùOJQJ^JaJhJùCJOJQJmH sH hJùCJOJQJmHsHhJùH*OJQJaJhJùOJQJaJhJùCJOJQJhJùmHnHujhJùUhJùhJù6OJPJQJhJù6OJPJQJ]hJùOJPJQJhJùOJPJQJ])«DµDÀDëDE:E;ENE_Eòòòòá]TT dÿ$If„kdj$$IfT–FÖrºÿX•”]c$ž=ÿ É ö©$6ÖÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿ4Ö
FaöŠT
Æ dÿ¤x¤x$If
dÿ¤x¤x$If_E¾EDFEF^FuFöííàÏ
Æ „ÿdÿ$If]„ÿ

Æ dÿ$If dÿ$If dÿ$IfuFvFŠF FªF´F?6666 dÿ$If¿kd)Ž$$IfT–FÖrºÿX•”]c$ž=ÿ É  Ö
Ö2ÿæææÿæææÿæææÿæææÿæææö©$6ÖÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿ4Ö
FaöpÖ2ÿæææÿæææÿæææÿæææÿæææŠT´FGGWGlGmG¬G¿GÕGêGëGööööööéééc†kd_$$IfT–F”½ÖrºÿX•”]c$ž=ÿ É ö©$6ÖÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿ4Ö
FaöŠT

Æ dÿ$If dÿ$If
ëGÿGH8HNHaHwH‹HŸH HööåØØØØØØ

Æ dÿ$If
Æ „)ÿdÿ$If]„)ÿ dÿ$If  H¡HµH¿HÉH+I@IÐIÑIäIòIxooooooobb

Æ dÿ$If dÿ$If†kd$$IfT–F4ÖFºÿX]c$ž ÖÖÿæææÿæææÿæææö©$6Ö ÿÿÿÖ ÿÿÿÖ ÿÿÿÖ ÿÿÿ4Ö
Faöf4pÖÿæææÿæææÿæææŠT
òIóIJJ&JƒJ˜J­J¿JÕJìJK{rrrrrrraaa
Æ „Mÿdÿ$If]„Mÿ dÿ$If„kdê$$IfT–FÖrºÿX•”]c$ž=ÿ É ö©$6ÖÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿ4Ö
FaöŠT KK0K:KLKMKîîîîá

Æ dÿ$If
Æ „Mÿdÿ$If]„MÿMKNKbKiKsK£K·K?66666 dÿ$If¿kd›‘$$IfT–FÖrºÿX•”]c$ž=ÿ É Ö
Ö2ÿæææÿæææÿæææÿæææÿæææö©$6ÖÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿ4Ö
FaöpÖ2ÿæææÿæææÿæææÿæææÿæææŠT·KÀKêKÿKLL,LALVLWLoLLööööååååaöö„kdÒ$$IfT–FÖrºÿX•”]c$ž=ÿ É ö©$6ÖÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿ4Ö
FaöŠT
Æ „Mÿdÿ$If]„Mÿ dÿ$If L™LºLÊLËLööé)¿kdt“$$IfT–FÖrºÿX•”]c$ž=ÿ É Ö
Ö2ÿæææÿæææÿæææÿæææÿæææö©$6ÖÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿ4Ö
FaöpÖ2ÿæææÿæææÿæææÿæææÿæææŠT

Æ dÿ$If dÿ$IfËLÌLÍLÎLÏLÐLöíííà

Æ dÿ$If dÿ$If dÿ$IfÐLÑLûL=-'
Æ dÿ$7$8$IfÁkdœ”$$IfT–F”PÖrºÿX•”]c$ž=ÿ É Ö
Ö2ÿæææÿæææÿæææÿæææÿæææö©$6ÖÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿÖÿÿÿÿÿ4Ö
FaöpÖ2ÿæææÿæææÿæææÿæææÿæææŠTûLüLýLþLÿLMKNfN2Q3Q±RûRIS’SåSæSÄUØUQZ^[ó[Ä¿¿¿½¿¸¿¿¿¯¯¯¯¿¿¸¿¿¿$„Ä^„Äa$$a$$a$;kdȕ$$IfT–F4Öºÿc$©$ö©$6ÖÿÖÿÖÿÖÿ4Ö
Faöf4ŠTÔMÕMÖMìMíMýMþMNNNN+N,N‚>ŠuiiiiiiduiFf–u $dð$Ifa$
Æì„´„Lÿdð$If^„´`„LÿukdVs$$IfT–F4ÖÖºÿÀ!€"ÿÿÿÿÿÿÿÿ ÖÖ
ÿæææÖ0ÿÿÿÿÿÿö"ööÖÿÿÿÿÖÿÖÿÿÿÿÖÿ4Ö
Faöf4pÖ
ÿæææŠT ‚>ˆ>Œ>’>–>œ>>Ò>Ó>Ô>Õ>Ö>×>Ø>Ù>ç>î>ô>û>ÿ>?
? ???óóóóóîÙóóóóóóÔÙóóóóóóÏÙóFfñ€Ff(}
Æì„´„Lÿdð$If^„´`„LÿFf_y $dð$Ifa$?#?)?-?3?9?:?;?
 :