Td corrigé Toxicologie - Free pdf

Toxicologie - Free

On s'est beaucoup disputé sur le sujet, car on trouve presque autant ..... La forme II a un métabolisme respiratoire beaucoup plus élevé, .... L'examen de la situation chez la souris, Caenorhabditis elegans et ...... On sait que les plantes libèrent, au niveau racinaire, des enzymes capables de dégrader certains xénobiotiques.




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Toxicologie

Chapitre I – Généralités


Paracelse « Rien n'est poison, tout est poison : seule la dose fait le poison.»
Tout peut être un poison, même l’eau, l’air…

Champs d’application, définitions.

Toxicologie médico-légale

Science du produit toxique appliquée à l’intoxication aiguë (qui entraîne donc la mort : toxicologie lors d’autopsies)

Empoisonnements criminels (Depuis toujours, partout, contre les puissants…)

En général, on trouve le toxique
Dans 2/3 des cas, ce sont des empoisonnements familiaux (héritage…)
2/3 des cas sont ce sont des femmes qui empoisonnent
C’est plus fréquent à la campagne qu’à la ville car il y a plus de produits chimiques.
Le poison de référence est l'arsenic, mais il n’est plus beaucoup utilisé depuis qu’on sait le détecter.

Fin XIX°, Mathieu Orfila insistait sur l’importance des dosages.
James Marsh propose des méthodes de dosage de l’arsenic au chlorure mercurique.
Beaucoup de progrès ont été faits pour améliorer les détections :
amélioration de la destruction de la matière organique (il faut détecter quelques microgrammes dans un organe entier, on doit donc détruire l’organe sans perdre le toxique)
progrès dans l’extraction
progrès dans l’expérimentation animale
progrès dans le dosage des gaz
HPLC, CPG, spectrométrie de masse…

On trouve beaucoup de toxiques aujourd’hui.

Autolyses (suicides)
Beaucoup de jeunes, en général les femmes se ratent, les hommes moins (ils utilisent des méthodes plus radicales)

On utilisait le gaz de ville qui contenait du monoxyde de carbone, maintenant sa composition a changé (gaz naturel) et il n’est plus toxique.
On utilise parfois les gaz d’échappements des voitures qui sont eux toxiques.
Il faut se méfier des médicaments banalisés (2 tubes d’aspirine tuent.)
Empoisonnements accidentels
Cela touche tout le monde, surtout les petits enfants de moins de 3 ans, avec un pic à 2 ans, car ils portent tout à la bouche (surtout les garçons car ils sont plus mobiles et visiblement moins malins.)
Chez l’adulte, ce sont surtout des transvasements sans ré-étiqueter ou des champignons (qui posent un problème de diagnostiques car les syndromes sont généralement tardifs.)


Toxicologie médicamenteuse

Les médicaments à marge thérapeutique étroite sont difficiles à manier : digitaliques, colchicine…
En général, la marge thérapeutique est assez large pour ne pas s’intoxiquer avec 2 comprimés.

Dans le dossier d’AMM, il y a des sous dossiers, un pharmacologique qui explique l’effet du médicament, un toxicologique qui montre qu’il n’est pas néfaste et un clinique.
Le dossier toxicologique doit montrer que le médicament n’est pas dangereux pour le patient ou l’enfant de la femme enceinte.
Ex : Thalidomide qui n’a aucun effet toxicologique sur la rate gestante mais est tératogène pour les humains (absence de membres à la naissance.) On retrouve ces malformations sur les lapins.
La législation actuelle impose donc des essais sur au moins 2 espèces différentes pour essayer d’éviter ces risques.

Parfois, les excipients sont aussi toxiques.
Ex : Des contrefaçons de médicaments en Chine contenaient de l’éthylène glycol (de l’antigel.)

Il y a aussi des erreurs dans la fabrication.
Ex : Un lot de talc Bomol qui contenait de l’anhydride arsénieux au lieu d’oxyde de zinc

Il faut aussi faire attention aux prescriptions.
Ex : La théophylline à dose adulte est dangereuse pour les bébés.

Attention à l’automédication.
Ex : L’aspirine est toxique à forte dose, et en plus, une intoxication aux salicylés provoque une hyperthermie, donc on a tendance à reprendre de l’aspirine.


Médecine du travail ou Hygiène Industrielle

Dans l'industrie, on manipule une grande quantité de toxiques, avec beaucoup de précautions dans les grosses industries mais moins dans les petites entreprises (PME…)
Ex : Dans un garage, il y a beaucoup de vapeurs d’essence (qui contiennent du plomb, du CO…)

Il y a 4,5 millions de molécules chimiques isolées, mais on ne connaît pas la toxicité de toutes, donc quand on ne la connaît pas, on essaye de la prévoir en comparant aux substances connues similaires.
Ex : un liaison –C=C- donnera un époxyde lors du métabolisme et donc sera sûrement cancérigène.

Dans le domaine industriel, on doit donner des méthodes de dosage adaptées à la concentration du toxique dans l’organisme ou l’environnement de l’ouvrier.
Souvent, on ne retrouve que les métabolites dans le sang et pas le produit de départ donc on dose plutôt les métabolites.
Ex : Le trichloréthylène, solvant dérivé de l’éthylène, donne un époxyde dans son métabolisme, mais n’était pas considéré comme cancérigène jusqu’en 2007. Cet époxyde donne un acide trichloracétique (TCA) et du trichloréthanol, qui apparaissent dans les urines (qui sont plus faciles à récupérer que le sang.) On oxyde parfois le trichloréthylène en TCA pour doser le total, mais ils ne sont pas éliminés à la même vitesse.

On observe aussi les épiphénomènes, c’est-à-dire les conséquences des atteintes toxiques
Ex : si le produit fait une atteinte rénale, on dose l’urée dans le sang (qui augmente si le rein est touché.)

On étudie la relation dose/effet chez l’animal Plus la dose est forte, plus l’effet toxique est sévère. On détermine un seuil sans risque pour la santé et on extrapole à l’Homme.

On détermine les valeurs limites ou moyennes d’exposition, c’est-à-dire la concentration à ne pas dépasser dans l’atmosphère de travail.
VLE (Valeur Limite d’Exposition) : ne doit pas être dépassée au bout d’un temps très court (15 min.)
VME (Valeur Moyenne d’Exposition) : valeurs limites des moyennes d’exposition, pondération sur une journée ; le dépassement est autorisé instantanément sous réserve du respect de la VLE.


La moyenne doit être inférieure à la VME.
En général, il n’y a des normes que pour les produits très toxiques.

Expression des résultats :
Substances volatilesSubstances liquides ou solides en suspensionppm = cm3/m3 ppm est le plus utilisémg/m3 (mg de toxique/m3 d’air)mg/m3Valeur en  EMBED Equation.3 valeur en mg/m3
22,4= volume d’une moleLes toxicologues établissent aussi les tableaux des maladies professionnelles, ce sont une centaine de maladies, dues à une centaine de familles de produits chimiques.

Ex : Tableau n° x : maladie engendrées par les produits chlorés
SymptômesDélaiProfessions exposéescéphalées8 joursSynthèse organique
C’est fait pour éviter la resquille (dans cet exemple, une secrétaire ayant une céphalée ne sera pas prise en charge)
Ces tableaux ne sont pas fixes, on peut rajouter des symptômes.
Ils servent à limiter l’apparition de maladies dans les entreprises et donc éviter les problèmes aux entreprises (et aux employés.)
Il y a aussi des visites médicales à intervalle régulier pour surveiller l’apparition des symptômes.
Un ouvrier qui a eu des problèmes à cause du benzène par exemple ne sera plus embauché dans une entreprise qui utilise du benzène.

Toxicologie agricole

Les engrais et surtout les pesticides sont toxiques, et ils ne sont pas toujours utilisés avec beaucoup de précautions. Les agriculteurs sont ceux qui ont le plus de problèmes de reproduction. 
L’autre aspect est la prise en compte des résidus dans l’alimentation. On essaye de minimiser les risques liés à la présence de toxines, de résidus d’emballages, de solvants…
Les toxicologues interviennent dans la détermination des additifs qui peuvent être utilisés dans l’alimentation sur une liste positive (donc très restrictive, on ne peut utiliser que ce qui est sur la liste.)
Ex : colorants, gélifiants, édulcorants, antioxydants…

Toxicologie de l’hygiène publique

Cela concerne l’air, l’eau et la pollution domestique (pollution à l’intérieur des locaux)

Pollution de l’air.

« On considère une pollution de l’air lorsque la présence d’une substance étrangère ou une variation importante dans la proportion de ses constituants est susceptible de provoquer un effet nuisible compte tenu des connaissances scientifiques du moment ou de créer une gène. »

- Substance étrangère : par exemple le benzène qui n’a rien à faire dans l’air, il vient du benzène ajouté à l’essence qui remplace le plomb utilisé autrefois.
Un jour un laboratoire américain a dit que 10µg de Pb/ 100mL de sang entraînent des retards mentaux mais c’est visiblement faux, c’était juste pour remplacer le plomb par du benzène. Or le benzène est leucémogène. Mais le lobby pétrolier a gagné et donc ils ont mis 5% de benzène dans l’essence (ils sont descendus à 1% aujourd’hui)

-Variation importante dans la proportion de ses constituants : par exemple l’ozone qui existe déjà dans l’atmosphère mais est toxique quand sa concentration augmente
- Effet nuisible : pas forcément toxique pour l’Homme mais aussi pour l’environnement (faune, flore, patrimoine –les pluies acides détériorent les monuments-…)
- Créer une gène : par exemple une papeterie dégage une odeur d’œuf pourri mais ce n’est pas toxique.

Historique :
le chauffage au charbon rejette du soufre qui donne du SO2 ; il y a de l’humidité donc le SO2 avec l’eau donne du H2SO4 qui se fixe aux poussières qui vont dans les poumons.) On remarque un parallélisme entre les pics de pollution au SO2 et la morbidité respiratoire.

Les grandes sources de pollution de l’air en ville sont :
l’automobile (les moteurs sont de moins en moins salissants, mais il y a de plus en plus de voitures)
les foyers domestiques (chauffage au pétrole, au charbon, à l’énergie atomique…)
les sources industrielles qui rejettent de tout dans l’atmosphère

- L’air est indispensable à la vie, donc on ne peut pas arrêter de respirer même si l’air est pollué
- La voie pulmonaire est une voie efficace (il y a environ 100m² d’alvéoles) et le passage des alvéoles au sang est très facile.
- Quand il y a une pollution dans l’air, on respire un mélange de polluants.
- Nous ne sommes pas tous égaux en matière de santé, il y a des gens plus fragiles (enfants, personnes âgées, femmes enceintes…)

Pollution de l’eau

Lors du captage
Il y a des pollutions au niveau collectif (engrais des champs est entraîné par les pluies) et au niveau individuel.
Lors du traitement
Pour avoir de l’eau potable, on part de l’eau courante, et plus elle est polluée, plus il faut la traiter.
Pour traiter l’eau, on rajoute du sulfate d’aluminium pour faire floculer les particules colloïdales qui flottent puis on les élimine par décantation, mais on retrouve du sulfate d’aluminium dans l’eau ; on en retrouve aussi dans les plaques séniles de la maladie d’Alzheimer : y a-t-il corrélation ?
Lors de la distribution
Lors de la distribution, il peut aussi y avoir des pollutions. En effet certains terrains peuvent être dissous par les eaux acides, par exemple les canalisations en plomb (donc l’eau était concentrée en plomb.) On a donc interdit les canalisations en plomb mais certains tuyaux en plastique étaient stabilisés aux sels de plomb donc il a fallu encore intervenir.

Pollution domestique.

C’est tout ce qu’on peut respirer dans nos locaux. Quand on marche, on soulève de la poussière. On utilise des aérosols (WC..), des produits ménagers, on traite nos animaux…
Le bois aggloméré est fait avec de l’urée formol qui est cancérigène et on en respire les vapeurs.






Ecotoxicologie

Quand une espèce disparaît à cause d’un toxique, il faut se dire que nous aussi on est en haut d’une chaîne alimentaire qui accumule les toxines.
4 grandes pathologies augmentent :
- les cancers (la mortalité par cancer augmente)
- les perturbations hormonales (environ 15% des couples sont stériles)
- les maladies neurodégénératives (Alzheimer)
- l’asthme et les allergies

Quelques notions de base.

Définition du poison (Truhaut)

« On dit qu’une substance est un poison lorsqu’après sa pénétration dans l’organisme, par quelque voie que ce soit, à une dose relativement élevée en une ou plusieurs fois très rapprochées1, ou par petites doses longtemps répétées2, elle provoque de façon passagère ou durable, dans l’immédiat, à court terme ou à long terme, des troubles d’une ou plusieurs fonctions vitales pouvant mener jusqu’à leur suppression complète et entraîner la mort. »

- il y a 3 grandes voies d’absorption :
- la voie orale : intoxication volontaire (suicide, crime..), accident médicamenteux...
- la voie respiratoire : surtout toxicité industrielle et de l’air
- la voie cutanée : solvants
[Il y a aussi la voie injectable pour les substances toxicomanogènes injectées]
- Dose relativement élevée : toxicité aiguë
- Petites doses longtemps répétées : toxicité par accumulation (de dose ou d’effet)
- de dose : toxicité classique chronique
- d’effet : ex. substances cancérigènes

Plusieurs types de toxicité :

Toxicité aiguë : Prise de forte dose en peu de temps.
On l’estime par la détermination de la DL50 (dose qui tue 50% des animaux testés)

Toxicité à plus ou moins long terme :

Par absorption répétée de petites doses
Toxiques cumulatifs (accumulation de doses) ex : solvants qui sont liposolubles et donc s’accumulent dans les graisses (tissus adipeux, foie, moelle osseuse, cerveau…) ; le plomb s’accumule dans les os donc il est relâché lors de fractures
Toxiques cancérogènes et tératogènes ou reprotoxiques (accumulation d’effets) Le toxique provoque des mutations (du fœtus ou de cellules), qui s’accumulent, et les cellules mutées se multiplient.

Par absorption d’une dose unique
Toxiques « hit and run », ce n’est pas forcément une dose massive, ni une petite.
Ex : Paraquat (herbicide en poudre blanche) qui donne parfois lieu à confusion avec la farine. Il est métabolisé. L’essentiel des métabolites va rencontrer des protéines au niveau des poumons qui vont le faire pénétrer dans les poumons. Là il va être métabolisé et donner des radicaux libres qui vont détruire les poumons alors que le paraquat aura disparu du sang. 
On ne sait pas détecter cette toxicité à l’avance.

Toxicité intergénérationnelle.
Ce sont le père ou la mère qui sont intoxiqués mais les enfants qui trinquent.
Ex : DES (diéthylstilbestrol, Distilbene®) hormone administré à la femme enceinte qui risquait d’avorter, mais les enfants souffraient souvent de malformations des systèmes urinaires et génitaux (ex : les filles avaient un utérus en T ; ces enfants développaient des cancers ou des kystes de l’épididyme en vieillissant…) La 2ème génération semble aussi présenter des atteintes donc il y aurait transmission génétique.
Cette toxicité n’est jamais testée sauf quand on a des doutes (ça coûte trop cher)


Formes spéciales de toxicité :
- Mutagenèse : il y a au moins 200 tests de mutagenèse
Une substance mutagène peut avoir des conséquences graves pour les cellules germinales (elle peut provoquer des malformations à la naissance ou la mort du fœtus) ou pour les cellules somatiques
- Cancérogenèse : mutagenèse sur des cellules somatiques
- Tératogenèse : mutagenèse sur les cellules germinales (toxique de la reproduction)

Conséquences :

Notions de valeurs maximum tolérables : problèmes posés.
- importance de la relation dose-effet (aspect de la courbe) et de la notion de seuil.

Sous x, on considère l’effet nul.
Mais parfois la courbe n’est pas une sigmoïde mais une droite, et il n’y a pas de seuil.


Parfois les seuils sont mal placés.

- Des doses infinitésimales de toxiques mutagènes (courbe sans seuil) sont-elles sans effet ?
- Potentialité cumulative (chez un individu, dans sa descendance)

Détermination des valeurs maximum tolérables.
- substances avec seuil
- substances sans seuil (substances mutagènes) ’! notion de bénéfice/ risque, notion de protection de la santé/ faisabilité technique (certaines substances dangereuses sont indispensables dans certains secteurs)

Lacunes des connaissances.
Par exemple pour les mélanges de substances.



Méthodes de la toxicologie.

Aspect analytique

Sensibilité

On a de très petites doses à détecter, donc il faut des méthodes sensibles.
RIA (Radio-Immuno Assay) EIA (Enzyme Immuno Assay)
Ex: on veut doser la digitaline, qui est un haptène (c’est à dire une molécule de faible poids moléculaire qui ne provoque pas la production d’anticorps.)
Si on la couple à la SAB (Sérum Albumine Bovine) qui a un grand poids moléculaire, ça provoquera la formation d’anticorps contre la SAB, la digitaline ou les 2.
Dans la trousse d’analyse que le labo aura, il y a un flacon d’antigène (la digitaline), un flacon d’anticorps et un flacon d’antigène radioactif.
Dans des tubes à essai, on fait une gamme de dilution de l’antigène non radio marqué, puis on y ajoute une quantité fixe d’anticorps et une quantité fixe d’antigène radio marqué.
On aura un équilibre :  EMBED Equation.3  et  EMBED Equation.3 
S’il y a beaucoup d’Ago, on aura beaucoup d’AgoAc et peu d’Ag*Ac et inversement.
On sépare Ag* du complexe Ag*Ac et on trace la courbe

Ensuite on fait le même dosage avec un échantillon d’Ag° inconnu et on regarde à quel niveau de la courbe il se situe.
Cette technique est très sensible, on atteint facilement le picogramme. Mais elle n’a pas de valeur juridique car elle n’est pas spécifique (car les anticorps reconnaissent ce qu’ils veulent), donc il faut la confirmer par des méthodes plus chères et lourdes.

Spécificité


L’anticorps ne reconnaît que le gros noyau mais ne fait pas la différence entre la morphine, la codéine et l’héroïne => Il faut un test plus spécifique.

Aspect physiologique

Electrophysiologie.

ECG (Électrocardiogramme), EEG (Électroencéphalogramme), EMG (Electromyographe)

Tests de comportements

Ex :
- Test du labyrinthe : il y a un fromage au milieu, au bout de quelques essais, la souris trouve plus vite le fromage car elle connaît le labyrinthe. Si on lui injecte un toxique nerveux, elle mettre plus de temps pour le retrouver.

- Planche à trous : on suspend une planche à trous dans le vide, les rats, curieux par nature, observent les trous mais se désintéressent vite car il n’y a rien. S'ils ont un toxique nerveux, certains sautent ou cherche encore.

- Test de réflexe conditionné : on déclenche une décharge en même temps qu’une sonnerie, ensuite la sonnerie seule va provoquer un mouvement de fuite. Avec un toxique nerveux, les réflexes seront plus lents, voire absents.

- Test de barrage de Bonardelle. On montre au sujet une page remplie de ronds avec un point placé à différents endroits
 On lui dit ensuite de barrer tous les ronds avec un point à midi, s’il est ivre par exemple, il mettra plus de temps. C’est aussi un test pour détecter la maladie d’Alzheimer. On utilise des compréhensions de texte, on demande au sujet de se souvenir d’une date, on demande de compléter une image (test de performance)…

Aspect biochimique

On effectue des examens biochimiques classiques ou plus spécifiques.

Ex : examen spécifique (ALA-D et Pb) => cf Travaux Pratiques

- L ALA-D (déshydrogénase de l acide ´-Aminolévulinique) est une enzyme qui intervient dans la voie de biosynthèse de l hème dans la moelle osseuse.

 SHAPE \* MERGEFORMAT 
- Le plomb inhibe la synthèse de l hème en agissant sur l ALA-D et l hème synthétase :

On pourrait mesurer l activité enzymatique de l ALA-D pour doser le Pb dans le sang mais quand la concentration en Pb est trop grande l’activité enzymatique est trop faible pour être exploitable.
Si l’activité enzymatique d’ALA-D baisse alors il y a accumulation de son substrat : L’ALA. L’ALA est éliminé dans les urines. On va donc doser l’ALA dans les urines pour analyser une intoxication au Pb.

L’inhibition de l’hème synthétase va entraîner une accumulation de protoporphyrine qui va être transformée en protoporphyrine Zinc (PPZ). On peut donc doser la PPZ dans le sang pour analyser une intoxication au Pb.

Aspect immunologique

Analytique : Réaction Ac-Ag (voir I)
Mécanisme d action : un toxique peut être immunosuppresseur ou entraîner une augmentation de l immunité (substance allergène ’! ‘! IgE)

Aspect épidémiologique

Il y a deux types d études épidémiologiques :

Les études prospectives : On analyse l’effet d’un toxique sur une population sur une durée déterminée.
Les études rétrospectives : On questionne des malades sur leur mode de vie, d’alimentation… et on cherche à faire le lien entre toxique et une maladie.

Ces tests nécessitent de poser des questions très précises auxquelles les personnes sondées ne savent pas toujours répondre. Les résultats sont donc trop subjectifs.

Aspect cellulaire

On analyse ici le mécanisme d’action d’un toxique en le faisant agir sur des cellules en culture.

- On utilise des bactéries dans les tests de mutagenèse

- Sur des cellules en survie :
Sur des macrophage : on regarde si le toxique entraîne une baisse de la phagocytose
Sur des cellules hépatiques : on regarde si le toxique agit sur le métabolisme
Sur des cellules cancéreuses (cellule HeLa) : mise en culture plus facile que les cellules précédentes mais on n’est pas en conditions physiologiques.

Aspect écotoxicologique

- On cherche la durée de vie (= la rémanence) d’un toxique dans un écosystème.
- Phénomène de bioaccumulation : toxique consommé par un animal au bas de la chaîne alimentaire que l’on retrouve en grande concentration chez un animal en haut de la chaîne alimentaire.

Aspect biologique

C’est l’aspect le plus important dans l’analyse, les autres aspects sont un complément.
On a pris comme plan du cours le dossier d’AMM partie toxicologie

Toxicité par administration unique (= toxicité aiguë)
Toxicité par administration réitérée (toxicité chronique)
Toxicité fœtale et des fonctions reproductrices
Mutagénicité
Cancérogénicité


Partie toxicologie d’un dossier d’AMM

Toxicité par administration unique (= toxicité aiguë)

DL 50, DL10 et NOEL (NO Effect Level)

- On est passé de la DL50 à la DL10 puis la NOEL afin de réduire le nombre d’animaux sacrifiés.
- Ces valeurs varient selon les conditions expérimentales elles ne sont donc pas précises.
- Aujourd’hui plutôt que d’utiliser des résultats chiffrés on observe les symptômes qui apparaissent après une intoxication aiguë (ex : agressivité, fatigue, vomissement…).

Forme particulière de toxicité aiguë

Toxicité sur la peau ou l’œil.

Détermination de la DL50

- Valable dans tous les pays de L’UE.
- Sur 2 espèces animales de souches connues.
- Sur les deux sexes.
- Avec une gamme de doses.
- Par 2 voies d’administrations : la voie thérapeutique et la voie intrapéritonéale (voie de ref.)
- Observation de durée variable précisée par l’expérimentateur (environ 15 jours)
- Intérêt : ’! Prévoir les conséquences d une intoxication aiguë sur l homme.
’! Sert de base pour les études de toxicité chronique. On choisit généralement une dose de 1/10 de la DL50 pour dose max d'essais de toxicité chronique.
’! Le Canada et le Japon veulent une DL50 précise.

Interprétation

Extrêmement toxiqueDL50 < 1mg/kg Hautement toxique1 < DL50 < 50mg/kg Modérément toxique50 < DL50 < 500mg /kgLégèrement toxique0,5 < DL50 < 5gPratiquement non toxique5 < DL50 < 15gSans risqueDL50 > 15g 
Toxicité par administration réitérée (toxicité chronique)

- Toxicité liée à l’accumulation de dose et à l’affinité physique et chimique du toxique pour un ou plusieurs organes cibles.
- C’est une information plus importante que la toxicité aiguë car correspond plus à l exposition que l on subit.

- on va chercher des infos sur : ’! La dose à partir de laquelle il y a toxicité chronique
’! L organe cible
’! Toxicité réversible ou non
’! Traitement des intoxications
’! Étude de cancérogenèse

Durée

La Durée des essais de toxicité chronique est codifiée et calculée à partir de la durée du traitement prévue chez l homme.
Durée du traitementDurée des essais1j2 semaines7j4 semaines30j3 mois > 30j consécutifs ou non dans l’année6 mois (UE) ou 1 an (Japon et USA) 

Espèces
- 2 espèces dont une non rongeur
- On utilise souvent le rat et le lapin (qui n’est pas un rongeur => lagomorphe)
Voie d’administration
Celle de la thérapeutique exclusivement.

Doses
3 doses testées pour pouvoir établir une relation effet/dose.

Taille des lots
- 10 à 30 animaux par sexe et par dose pour les rongeurs.
- 4 à 6 animaux par sexe et par dose pour les non rongeurs.

On recueille un maximum d’infos dans le respect du confort des animaux.
Remarque : Tératogenèse et toxicité chronique à long terme jamais testée.

Toxicité fœtale et des fonctions reproductrices (reprotoxicité)

Rappel sur la chronologie de la reproduction chez le rat

- Le toxique peut agir sur chaque phase :
J1-->J6 = Nidation
J6 -->J15 = Organogénèse
J15--> J21 = formation des organes nobles : cœur + cerveau
J21+ = allaitement

- Pour étudier l’effet du toxique sur la maturation des gamètes mâles, administration 60j avant la reproduction.
- Pour étudier l’effet du toxique sur la maturation des gamètes femelles, on administre le toxique pendant 3 cycles (= 12j) avant la reproduction.
- Si le toxique agit sur : - l implantation ’! moins de petits
- l organogenèse ’! malformation
- maturation du cSur et du cerveau
’! bec de lièvre ou fente au niveau du palais
’! Maladie bleue: cloisons cardiaques pas entièrement refermées ’! mélange de sang riche en O2 et de sang riche en CO2

- Le toxique peut agir sur la mise bas.
- Sur l allaitement ’! pas de lait ou pas envie d allaiter
- Toxique peut agir sur la reproduction des nouveau-nés dont la mère a été intoxiquée ’! stérilité
- En général on commence par intoxiquer la mère entre J5 et J15 (organogenèse) ; on sacrifie la mère 2 jours avent la mise bas et on compte, pèse et dissèque les petits puis on effectue des études toxicologiques sur la période allant de la fin de l organogenèse jusqu à la mise bas.

Facteurs responsables de malformations

- Lié à l embryon : ’! Stade évolutif (Les 1ers stades sont plus sensibles)
’! Espèce (différences inter-espèces)
’! Métabolisme immature
- Lié à la mère : âge, régime alimentaire, maladie (diabète, HTA)

Protocole expérimental
Empirique : On s adapte selon les résultats de la 1ère étude (de J5 à J15)
Ex : si beaucoup de bec de lièvre, on refait des étude en intoxiquant la mère après J15.

Mutagénicité

Définition
- Étude des mutations causées par un agent biologique, physique, ou chimique.
- Porte soit sur la structure des chromosomes soit sur leur nombre.
- Conséquence : ’! mort cellulaire
’! Transmission : - cellules somatiques ’! apparition de cancer
- cellules germinales ’! atteinte de la descendance

Intérêt
Peu cher, beaucoup de tests disponibles, méthodes bien standardisée.

But
Évaluer, sur des organismes à ADN, quel est le risque mutagène présenté par un toxique.

Les différents tests
- In vitro : ’! Test de mutations génétiques concernant les gènes sur cellules procaryotes.
’! Test de mutations génétiques concernant les gènes sur cellules eucaryotes.
’! Test des aberrations chromosomiques sur cellules de mammifères.

- In vivo : Test du micronoyau chez la souris



Exemple de test sur procaryotes : test d Ames

(Voir poly ?)
But : Détecter la réversion des mutants His- vers le type sauvage His+

- On travail sur des Salmonelles (Salmonella Typhi murium) génétiquement modifiées incapables de pousser sur un milieu sans histidine (His-).
- On ajoute le toxique ’! mutation de la bactérie au niveau du site histidine ’! réversion de la bactérie vers la bactérie sauvage ’! peut pousser sans histidine
- On étale la suspension cellulaire sur gélose (sans histidine) puis on incube et on compte le nombre de colonie. Plus il y a de colonies, plus le toxique est mutagène.
- On peut travail en présence ou non de S9 mix qui est une solution de morceau de RE (= microsome hépatique) ’! métabolisation du toxique ’! on teste en même temps la mutagénicité du toxique et de ses métabolites.
Travail avec S9 pour mesurer la mutagénicité des métabolites du produit initial.

Test des aberrations chromosomiques (cellules de mammifères)
Test effectué sur des lymphocytes en présence du produit a traiter ( ??)

Test du micronoyau (in vivo)
On recherche après 6h d’exposition au produit testé des chromosomes cassés ; les morceaux restent dans le cytoplasme = on les compte (plus il y en a, plus la substance est mutagène)

Problème de ces tests : l’interprétation

- Si les tests des 4 catégories donnent la même réponse ’! pas de problème.
- Si les tests donnent des résultats différents ’! on doit faire d autre tests des 4 différentes catégories.

Tests de cancérogénicité

Ne sont effectués que dans certains cas de figure :
- Produit ayant une analogie chimique avec un cancérogène connu (ex : amine aromatique)
- Si la molécule s’accumule dans l’organisme.
- Quand les tests de mutagénicité sont positifs.
- Quand le médicament est administré à très longue durée (anti HTA, antidiabétique)

Définitions :

Cancerogénèse : Processus pathologique qui fait apparaitre des cellules anormales (malignes)

Cellule cancéreuse (maligne) :
Cellule qui n’obéit plus aux signaux émis par les cellules voisines, ce qui entraîne une multiplication anarchique. Développement local, puis invasion des tissus voisins puis fabrication de vaisseaux pour irriguer ces cellules puis les cellules quittent le foyer initial par ces vaisseaux et atteignent des tissus éloignés (métastases).
- Un agent est cancérogène si :
’! Il induit des tumeurs qui ne sont pas présentes spontanément chez les témoins.
’! Il augmente l incidence de tumeurs qui se développent naturellement chez les animaux testés.
’! Il raccourcit la durée de latence d apparition de cancer.

Différents types de cancérogènes :

’! Provoque des mutations en se fixant sur l ADN = cancérogène génétique
Soit la molécule mère, soit et surtout ses métabolites.

’! Ne provoque pas de mutation mais modifie l activité de protéines impliquées dans la multiplication cellulaire sans toucher à leur synthèse = cancérogène épigénétique

On dispose de tests pour détecter les cancérogènes génétiques mais pas les épigénétiques.



Différents essais :

A court terme et moyen terme (recherche)
In vitro
Tests de mutagénicité
Test de transformation cellulaire
Test de l’ornithine décarboxylase (ODC) : biosynthèse des polyamides qui stabilisent l’ADN

In vivo
Souris transgéniques : mutés avec gène du sarcome du rat => apparition plus rapide des tumeurs (3 mois)

A long terme : semblable aux essais de toxicité chronique

Durée : à partir du sevrage et pendant 24 mois (souris) 30 mois (rat)
Espèces : au moins deux, des deux sexes
Voie d’admin : celle de la thérapeutique
Doses : 3 déterminées d’après les essais de toxicité chronique
Taille des lots : 50 animaux
Nécessité de connaitre le profil métabolique de la molécule



ADME

Un toxique peut soit perturber les fonctions de l’organe directement, soit perturber la structure de celui-ci (ce qui perturbera dans un deuxième temps ses fonctions).



L’action est liée à :

- la concentration de toxique absorbé
- sa nature (qui conditionne sa voie d’absorption, ex : molécule lipophile passe la peau, un toxique volatil par la voie respiratoire). La nature du toxique conditionne également la distribution dans les tissus (un toxique lipophile se retrouve dans les tissus riches en graisse), mais aussi le métabolisme et l’élimination.
- les capacités de défenses de l’organisme

L’absorption

C’est le transfert d’une substance chimique depuis son site d’exposition (peau, tractus digestif et respiratoire) dans la circulation générale.
Pour qu’une molécule soit absorbée, elle doit traverser la membrane cellulaire composée d’une bicouche de lipide, pour cela il y a 5 mécanismes :

La diffusion passive : le toxique (=xénobiotique) passe du plus concentré au moins concentré. La vitesse de diffusion est fonction de la quantité de toxique présente sur le site, de l’état de dissolution, de la surface d’échange, des couches épithéliales (chez l’adulte, la peau empêche mieux les toxiques de passer que chez l’enfant).
La diffusion dépend également des propriétés physicochimiques du xénobiotique (liposoluble ou non), en fonction du pK, le toxique sera ou non sous forme ionisée ; la forme non ionisée se comporte comme une molécule lipophile et diffuse.

La filtration à travers des pores membranaires : dans les capillaires du rein et des hépatocytes, les pores sont larges et laissent passer des molécules de poids moléculaire assez important.

La diffusion facilitée par des protéines appelées perméases (phénomène de flip-flop) : phénomène rapide, peu impliqué en toxicologie qui agit sous l’effet de l’agitation thermique.

Transport actif : utilise pompe ATP dépendante (nécessite énergie). N’est pas tellement impliqué en toxicologie.


L’endocytose : phagocytose (pour particules solides), et pinocytose (particules liquides). Ces phénomènes jouent un rôle dans l’absorption des toxiques pulmonaires.


Absorption par la voie orale

Bouche (muqueuse, langue) : temps de contact court, rarement une voie d’intoxication. Cependant des lésions buccales peuvent augmenter l’absorption de toxiques au niveau de la bouche.
Œsophage : il n’y a pas vraiment d’absorption au niveau de l’œsophage. Toxiques basiques et/ou oxydants peuvent irriter localement.
Estomac : du fait de son pH très acide, l’estomac est protégé par un mucus épais. Seules les molécules très acides seront absorbées au niveau de l’estomac.
Produits métalliques plus toxiques à jeun, molécules organiques plus toxiques lors d’un repas.
Intestin grêle : grande surface d’échange, pH alcalin. Absorption de la plupart des xénobiotiques. Transporteur (ex : transporteur du Ca qui transporte le Pb)
Gros intestin : on y trouve le bol fécal, les toxiques ne passent pas. A cause de constipations chroniques dues à la malbouffe et à une pratique sportive trop faible, les toxiques restent plus longtemps dans le gros intestin et peuvent provoquer ainsi à long terme un cancer colorectal.

Certains phénomènes vont à l’encontre de l’absorption. Par exemple, la flore intestinale sécrète de l’H2S qui en contact avec le Pb entraîne une précipitation de celui-ci en PbS qui n’est pas absorbé et part dans les matières fécales.
Il y a également un effet de premier passage hépatique par voie orale qui n’existe pas par voie pulmonaire. Le foie élimine une partie non négligeable du toxique.
D’autres phénomènes augmentent l’absorption par voie orale : les émulsifiants (présents dans les glaces) mettent en émulsion les toxiques et permettent l’absorption de certains xénobiotiques qui normalement ne passeraient pas. L’absence de fibres alimentaires favorise la constipation et prolonge donc le temps de passage des toxiques dans le TD.

La voie orale peut être aussi la cible des toxiques.
Ex :
Toxiques caustiques qui lèsent le TD
Benzo(±)pyrène (présent dans croûte de viande carbonisée) peut provoquer des cancers.
Après le premier passage hépatique, on peut avoir des métabolites toxiques qui agressent le foie. On pourra observer des hépatites cytolytiques (=lyse des hépatocytes ; le paracétamol peut conduire à des hépatites cytolytiques), des hépatites cholestatiques (bile ne s’écoulant plus normalement), des stéatoses (accumulation de phospholipides et de triglycérides dans le foie), et des cirrhoses avec l’alcool (fibrose du foie).

Voie cutanée

La peau protège bien en général des toxiques, mais les molécules lipophiles passent la peau, et les toxiques abrasifs la trouent, augmentant ainsi l’absorption au niveau cutanée.
La peau peut aussi être une cible des xénobiotiques :

Les dermites caustiques : brûlures chimiques qui s’observent à la suite de contacts répétés de petites quantités de produits agressifs. C’est le cas des maçons, on observe sur leurs mains des fissures ou crevasses qui suintent, puis évoluent en pigeonneaux (ulcération ronde souvent dû à l’arsenic, le nickel, le chrome).

L’eczéma de contact : réaction allergique classique. Le toxique pénètre dans la peau, se combine à des protéines de haut poids moléculaire et forme un édifice antigénique qui entraîne la formation d’anticorps. A chaque nouveau contact les Ac tissulaires déclenchent des réactions allergiques. Concerne les personnes manipulant du ciment, du chrome, les coiffeurs, agriculteurs, le médical.
Dermatoses diverses comme l’acroostéolyse (destruction progressive des os de la main)
Cancer cutané par le benzopyrène présent dans la suie de cheminée.
Urticaire pour gants en caoutchouc….

Voie pulmonaire

Voie d’entrée majeure car beaucoup de toxiques se trouvent dans l’air.
Les polluants se trouvent sous différentes formes : gaz et particules de tailles variables.
Celles de petites tailles arrivent jusqu’aux alvéoles. Les particules entre 3 et 6µm rentrent dans les bronches, restent accrochées au mucus, sont phagocytées et les cils les font remonter. Le problème est que comme on ne crache pas, on fait passer les toxiques de la voie respiratoire vers la voie orale. Les grosses particules restent dans la partie haute de l’arbre respiratoire et peuvent exercer un effet local.
Certains toxiques agissent au niveau des voies hautes de l’appareil respiratoire (SO2 et NO2).
100m2 de surface d’échange, 300 millions d’alvéoles. Le passage entre le sang et l’alvéole est extrêmement facile, il n’y a pas de premier passage hépatique. On inspire 12 à 15 m3 d’air par jour au repos, ces chiffres doublent chez les sportifs. Pas d’effet de 1er passage lors de l’absorption pulmonaire.

La voie pulmonaire est aussi une cible des toxiques :
Effet aigu :
Suffocation qui résulte de 3 mécanismes réflexes. Si l’atmosphère est irritante, cela provoque un arrêt respiratoire réflexe, puis les poumons se vident et en dernier lieu on observe une grosse inspiration réflexe. La suffocation est la superposition de ces réflexes.
OAP (oedème aigu du poumon) = noyade à sec : le plasma sanguin passe dans les alvéoles pulmonaires lorsque le surfactant est détruit, normalement le surfactant empêche les alvéoles de se collaber.

Pathologie chronique :
Bronchite chronique qui conduit à une surinfection bactérienne.
Emphysème : tissu pulmonaire élastique remplacé par tissu fibreux.

Cancer pulmonaire
La principale conséquence d’un cancer pulmonaire est un mauvais échange gazeux

Les poumons sont impliqués dans la régulation d’angiotensine, de prostaglandine, dans l’excrétion de toxiques volatiles. Ils ont un système de métabolisme qui fait que dans certains cas on obtient des métabolites toxiques qui provoqueront des dégâts localement.


La distribution

Elle se fait par l’intermédiaire du sang, soit en se fixant aux globules rouges (Pb, toxiques liposoluble), soit dans le plasma sous forme libre ou liée. La forme libre est pharmacologiquement active. Il y a risque de compétition au niveau des protéines plasmatiques en cas de poly intoxication.
L’arrivée jusqu’aux tissus dépend de plusieurs facteurs : la vascularisation (plus le tissu est vascularisé, plus les toxiques arriveront à son niveau), la nature de l’organe et les propriétés physicochimiques des toxines.

Mécanismes facilitant la distribution aux tissus :
La porosité de l’endocapillaire
Les transporteurs spécialisés
Les mécanismes d’endocytose
Les liaisons à l’intérieure de la cellule : la chlorpromazine s’accumule dans les tissus riches en mélanine parce qu’elle forme un complexe stable avec la mélanine (toxicité de la rétine).

Mécanismes qui s’opposent à la distribution
Barrières spécialisées : BHE et barrière foeto-placentaire, mais aussi cellules reproductrices, œil.
Tissu de stockage qui s’oppose à la libre circulation du toxique
Ex : le tissu adipeux ne souffre pas d’accumulation de toxiques liposolubles, mais si perte de poids brutale les toxiques seront libérés.
Les P-glycoprotéines récupèrent le toxique dans les cellules et l’expédient hors de celle-ci. Ce phénomène explique la résistance des cellules aux anticancéreux.


Importance de la notion de distribution :
Importance biologique :
Un toxique n’est toxique qu’à l’endroit où il se trouve.

Importance analytique :
Le Pb se trouve dans le globule rouge, on ne le trouvera donc pas en cherchant
dans le plasma. Antidépresseurs imipraminiques passent très peu de temps dans le sang.

Importance thérapeutique :
Ex : l’hémodialyse ne sert à rien pour un toxique qui n’est pas localisé dans le sang.


Conduite à tenir devant une intoxication

Chez un adulte, il est plus facile de repérer une intoxication que chez un enfant.
Chez l’enfant, il faut qu’on le surprenne en train de s’intoxiquer ou qu’il y ait un signe clinique apparent. Or parfois, on ne se rend compte de rien.
Tout état pathologique d’installation brutale particulièrement non fébrile chez un enfant de 1 à 4 ans jusque là bien portant doit être considéré comme une intoxication jusqu’à preuve du contraire.
État pathologique non fébrile : chutes répétées/ somnolence / coma plus ou moins brutal/ hypotension brutale/ convulsions apyrétiques.

Quand cela arrive, la première chose à faire est de s’assurer de maintenir le sujet en vie.


Traitement symptomatique :

En cas de détresse respiratoire : intubation, respiration assistée par voie endotrachéale, sonde dans la trachée en cas d’anesthésie locale ou trachéotomie reliée à un respirateur. Attention à ne pas apporter trop d’oxygène car il y a un risque de lésion pulmonaire (il faut donc veiller à la teneur de l’air en oxygène: max 40% et à la pureté de l’air). Autres attentions à apporter : retirer le dentier s’il y en a un, maintenir le patient en position latérale de sécurité avant son arrivée à l’hôpital, s’il y a un bouche à bouche à effectuer, penser à dégager la nuque.

Détresse cardiaque : premier geste : massage cardiaque externe

si choc hypovolémique : remplissage par colloïdes (ex : Dextran, albumine)
si choc cardiaque : administration d’adrénaline, dobutamine (sauf intoxication aux solvants chlorés)

Fonction neurologique : elle est estimée via des tables, subdivisées en 5 stades de 0 à 4
Stade 0 : sujet endormi, répond aux ordres verbaux
Stade 1 : réflexes cornéens et tendineux présents. Réponse à la douleur.
Stade 2 : Réflexes tendineux présents, mais pas de réponse à la douleur.
Stade 3 : Pas de réflexes, pas de réponse à la douleur. Rigidité.
Stade 4 : stade 3 aggravé de symptômes cardiaques et respiratoires.
Si convulsions : administration de benzodiazépines (en IV). Intuber avec ventilation artificielle pour apporter l’oxygène : maintien de la respiration, amélioration des troubles cardiaques et des convulsions.

Autres symptômes :
 Équilibre hydroélectrique
Équilibre acido-basique À corriger tout de suite
Glycémie

Ce n’est que lorsque l’état du patient est stabilisé que l’on passe à la suite du traitement.

Traitement toxicologique :

Mesures générales :

Élimination : si projection du toxique sur la peau, il faut laver pendant 10 à 15 minutes. S’il s’agit de l’œil, il faut prendre soin de ne pas frotter.
Si projections oculaires : voies ophtalmiques
Si la substance toxique est lipophile : la pénétration sera facile et il faudra alors enlever les vêtements (réservoir).

Élimination pulmonaire : il faut forcer l’expiration pour éliminer le toxique.

Élimination digestive : Très fréquente
dilution du toxique :
Seul liquide utilisé pour diluer sera l’eau, en faible quantité. S'il y a de trop importantes quantités d’eau, le toxique va aller vers les intestins et sera irrécupérable. On utilise l’eau uniquement si le centre anti-poison l’indique.

Vomissements provoqués :
Il existe des contre-indications :
ne jamais faire vomir un produit convulsivant
ne jamais faire vomir un hydrocarbure volatil (car passage dans les poumons)
ne jamais faire vomir un produit moussant
ne jamais faire vomir si le toxique est un acide ou une base
ne jamais faire vomir un comateux
ne jamais faire vomir un convulsif
ne jamais faire vomir un individu à problèmes cardiovasculaires
ne jamais faire vomir un bébé de moins de six mois

Pour faire vomir :

utiliser du sirop d’Ipéca
utiliser de l’apomorphine (réservé aux médecins car cela peut entraîner une dépression respiratoire, il faut avoir l'antidote)
stimulation mécanique

L'ipéca comme l’apomorphine n’éliminent au maximum qu’un tiers de la dose absorbée.

Le sirop d’Ipéca : action émétique due à l’émétine et à la céphéline : ils sont d’action lente (20 à 40 minutes), ce qui est problématique car pendant ce temps peuvent survenir des convulsions. Stimulation du nerf glosso-pharyngien et vague, plus une action au niveau central sur le centre bulbaire du vomissement. Ce médicament est bien toléré, mais exceptionnellement : troubles cardiovasculaires, gastroentérite, vomissements, tremblements, convulsions.
L'ipéca est utilisé à la dose de 20 à 25 mL chez l’adulte. Chez l’enfant à raison d’1 mL/kg avec un peu d’eau.
Quand le vomissement ne survient pas au bout de 40 minutes, on administre à nouveau de l'ipéca
Le sirop d’Ipéca appartient à la liste II des produits toxiques. Exonération pour les volumes inférieurs ou égaux à 30 mL Il se conserve 5 ans.

L’administration de charbon activé ne se fera que lorsque le vomissement est terminé.

L’apomorphine : substance qui provoque le vomissement en 1 à 3 minutes. Stimulation directe du centre bulbaire du vomissement. En SC à 0,10 mg/kg, on peut l’utiliser en même temps que le charbon actif. Il existe un risque chez l’enfant de vomissements incoercibles (vomissements violents en jets incontrôlables), effet dépresseur sur le centre de la respiration.
 Antidote : naloxone Narcan®.

Le charbon activé :
Adsorbant : liaison chimique faible entre le charbon et le toxique.
On ne récupère qu’une petite partie de la dose. Cela s’avère peu efficace avec des toxiques industriels, mais on obtient de bons résultats avec les médicaments.
Charbon : peu cher, technique sans danger.
On administre 10 fois la dose du toxique ingéré si la dose est connue.
Si elle est inconnue : 2.50 à 20 g chez l’enfant et 50 à 120 g chez l’adulte.
On administre à nouveau le charbon 4 heures plus tard si le médicament a un cycle entéro-hépatique.


Le lavage d’estomac :
Indiqué si le toxique est très dangereux ; Utilisé en milieu hospitalier car moins « crade » que les vomissements provoqués (sic).
Il est pratiqué sous responsabilité assistée. On introduit une sonde par le nez ou la bouche que l’on fait descendre jusqu’à l’estomac. Une seringue au bout de la sonde permet d’injecter et de soutirer le liquide de lavage. L’opération se fait par injection de beaucoup de petits volumes de liquide. S’il y a intoxication par un solvant, on pratique une aspiration à sec.

Evacuation intestinale
Purgatifs salins (sulfate de Na) : accélération du transit. Solution aqueuse de mannitol à 25%

Utilisation de résine comme le cholestyramine = QUESTRAN: interruption du cycle entéro-hépatique (ex : pour les digitaliques, antidépresseurs, certains insecticides).

Méthode globalement peu efficace

Évacuation par voie rénale
Diurèse forcée : il s’agit d’amener les valeurs de la diurèse de 8 à 14 litres/24h. Perfusion réglée de telle manière a ne pas dépasser 1L de surcharge liquidienne.
Contre-indication : insuffisant rénal, insuffisant cardiaque, œdème aigu du poumon, HTA, grand collapsus.
Très utilisée : élimine les toxiques industriels, les médicaments et l’alcool : pénicillines carbamates, quinine, salicylés, éthylène glycol, amphétamines, aniline.
Il n’y a pas d’intérêt à l’utiliser avec : paracétamol, barbituriques d’action brève, phénothiazines et antidépresseurs tricycliques.

Modification du pH :
Ex : intoxication à l’aspirine : en cas de modification du pH (On utilise du bicarbonate pour faire passer le pH urinaire de 5,6 à 7,4) la molécule passe de l’état non ionisé (qui était donc réabsorbé) à ionisé (non réabsorbé élimination)

Alcalinisation utilisable : pour aspirine, barbituriques d’action lente
Attention à ne pas trop alcaliniser le pH
On peut aussi acidifier (mais cela est peu utilisé) par l’acide ascorbique : utilisé pour l’intoxication à la quinine, aux amphétamines, à la strychnine…


Antidotes spécifiques
Quand le toxique est déjà dans l’organisme et qu’on ne peut plus l’éliminer par les méthodes précédentes.

Généralités
Ils sont souvent chers et/ ou elles-mêmes toxiques.

Neutralisation du toxique par formation de complexes
Ils doivent normalement être inertes et moins toxiques que la molécule initiale.
Elle peut se faire avant le passage du toxique dans la circulation (cas de l’administration de charbon actif qui forme un complexe avec le toxique dans le tube digestif,Ca en cas d’’intox aux flurorures => Fluorure de Ca non absorbé)

Elle se fait la plupart du temps après le passage du toxique dans la circulation sanguine :

Antidotes chimiques :

gluconate de calcium : utilisé en perfusion lente lors d’intoxications par les fluorures qui sont présents dans les antirouilles (produits très dangereux pour enlever la rouille du linge). Les fluorures précipitent le Ca de l’organisme, diminution de la calcémie d’où l’intérêt de l’apport de Ca sous forme assimilable. Ceci recharge l’organisme et évite les troubles de l’hypocalcémie : troubles musculaires (tétanie) et troubles de la coagulation (hypoaggrégabilité plaquettaire).

BAL (British Anti-Lewisite): Au cours de la 2ème guerre mondiale, Lewis invente un gaz de combat, composé arsenical capable de se combiner avec les protéines de l’organisme sur leurs groupements SH, ce qui les inactive. Antidote trouvé par Peters : le BAL, porte 2 groupements -SH voisins qui vont déplacer la protéine de sa combinaison à l’arsenic et se lier à sa place. Conjugué qui va être éliminé par les urines.

Cet antidote a été étendu à d’autres toxiques thioloprives (Pb, Au, Hg).
Ne marche pas avec le cadmium car le complexe Cd-BAL se dissocie au niveau des reins, et le Cd est un toxique rénal.

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Hémoperfusion :
Se rapproche de la précédente. On fait passer le sang sur une colonne de charbon actif ou sur résine échangeuse d’ions.
Technique peu sélective : adsorbe les plaquettes (thrombocytopénies).
Dans les intoxications gravissimes comme l’intoxication à la colchicine ou au paraquat.










Toxicologie – Chapitre I : Généralités

Feat Sovietik


ALA

ALA-D

PBG (porphobilinogène)

uroporphyrine

coproporphyrine

protoporphyrine

Hème

Hème synthétase, Fe

























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