Td corrigé facteurs nutritionnels et d'adenomes et de cancers ... - Pastel Theses pdf

facteurs nutritionnels et d'adenomes et de cancers ... - Pastel Theses

L'incidence et le taux de récurrence d'adénome ont été évalués au sein d'une étude menée dans ...... Pour chaque aliment, le sujet devait caractériser sa fréquence de ..... Chez les sujets ayant présenté plusieurs adénomes lors de l' examen, ...




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domaine de recherche. Elle m’a accordé sa confiance pendant ces trois années et m’a fait profiter de son expérience, c’est donc naturellement que je lui témoigne toute ma reconnaissance et ma gratitude.

Je remercie Monsieur le Professeur Robert Benamouzig et Monsieur le Professeur Pierre Ducimetière qui m’ont fait l’honneur d’accepter la charge de rapporteur de cette thèse.

J’adresse mes respectueux remerciements à Monsieur le Professeur Jean-Jacques Daudin et Monsieur le Docteur Elio Riboli qui m’ont fait la sympathie d’être membres du jury ainsi que Monsieur le Professeur Daniel Tomé qui a accepté de présider cette thèse.

Je suis reconnaissante à Madame le Docteur Marie-Christine Boutron-Ruault pour les précieux conseils qu’elle m’a prodigués, pour l’intérêt qu’elle a porté à mon travail et sa constante disponibilité.

Je remercie vivement Madame Teresa Norat pour sa collaboration et pour l’aide qu’elle m’a apportée.

Je tiens à remercier Madame Nadia Slimani et Monsieur le Professeur Bruno Falissard pour leurs conseils et leur attention.

Je remercie Ly An Hoang, Maryvonne Niravong, Anne Thiébaut, Marti Van Liere et Sébastien Chaillou ainsi que toutes les personnes qui ont participé au travail considérable de recueil, de gestion et de traitement des données alimentaires.

Je remercie Rafika Chaït, Yann Follain et Laurent Orsi pour le travail effectué et le temps consacré afin de recueillir les comptes-rendus anatomopathologiques.

Je remercie Valérie Avenel, Marie Fangon pour leur précieuse collaboration et leur disponibilité.

Je remercie la direction scientifique de l’Institut National Agronomique Paris-Grignon d’avoir permis la réalisation de cette thèse.

Je remercie le corps enseignant de l’Institut de Formation Supérieure BioMédicale pour son enseignement de qualité et son encadrement.

Je suis reconnaissante à l’Association pour la Recherche sur le Cancer et à La Fondation pour la Recherche Médicale qui m’ont accordé des bourses d’étude pendant ces trois ans.

Enfin, un grand merci à mes parents, ma famille, Béatrice, Eléonore, David, Laurence, Mathilde, Agnès, Estelle, Matthieu, Bertrand et toute l’équipe E3N, pour leur soutien permanent, leur présence et leurs encouragements.
Résumé

Les facteurs alimentaires intervenant aux différents stades de la cancérogenèse colorectale (petit adénomes, gros adénomes et cancer colorectal) ont été étudiés à partir des données françaises de l’étude E3N.
L’étude E3N (Etude Epidémiologique auprès de femmes de l’Education nationale) composante française de l’étude EPIC (European prospective into Cancer and Nutrition) porte sur 100 000 femmes, âgées de 40 à 65 ans en 1990, adhérentes de la Mutuelle Générale de l’Education Nationale. Les données alimentaires, recueillies par un auto-questionnaire, sont disponibles pour 75 000 femmes. Les 517 sujets ayant développé un adénome entre 1993 et 1997 ont été comparés à 4695 sujets indemnes de polypes (coloscopie déclarée normale). La population d’étude des cancers était constituée de 173 cas de cancer et 64937 sujets indemnes. L’estimation des risques a été modélisée par un modèle de Cox.
Des effets délétères de la consommation d’alcool sur la survenue d’adénome et de la consommation de charcuterie sur la survenue de cancer ont été observés. Un apport élevé en calcium était associé à une diminution significative du risque de petit adénome et à une diminution non-significative du risque de gros adénome et de cancer colorectal. Les apports en fibres diminuaient non-significativement le risque d’adénome et de cancer colorectal. Des effets protecteurs, proches de la significativité, des fibres de légumes sur le risque de petit adénome et des fibres de céréales sur le risque de cancer ont été observés.
Un effet différent des facteurs alimentaires selon le stade de la séquence adénome-cancer a été confirmé.
Abstract

Relationships between dietary factors and colorectal tumors (small and large adenoma and cancer) were studied from the French prospective E3Ns’ data.
The E3N cohort study, E3N is the French component of the European Prospective Investigation into Cancer (EPIC), includes 100 000 women aged 40–65 years at baseline (in 1990) who are covered by the French national teachers’ health insurer, MGEN. Dietary data, collected by self-administered questionnaire, are available for 75 000 women. The 517 subjects with adenoma were compared with 4695 polyp-free subjects (colosnoscopy without tumor). Concerning cancer, the 113 cases were compared with 64937 subjects without cancer. Relative risks were calculated by Cox models.
An increase in risk of adenoma, respectively cancer, was observed for the subject with the highest alcohol, respectively processed meat, consumption. High intake of calcium was associated with a significant, respectively non-significant, decrease in risk of small, respectively large, adenoma. Fiber intake was showed a non-significantly protective effect in adenoma and cancer risk as were the fiber from vegetables on the adenoma risk and the fiber from cereal on the cancer risk.
We confirmed here that dietary factors are different according to the step if the adenoma-carcinoma sequence.
Table des matières
 TOC \o "2-5" \h \z \t "Titre 1;1"  HYPERLINK \l "_Toc31683155" INTRODUCTION :  PAGEREF _Toc31683155 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683156" I. Epidémiologie descriptive des adénomes et du cancer colorectal :  PAGEREF _Toc31683156 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683157" 1. Adénomes colorectaux :  PAGEREF _Toc31683157 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683158" 2. Cancer colorectal :  PAGEREF _Toc31683158 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683159" II. Anatomo-pathologie du côlon-rectum et Cancérogenèse colorectale :  PAGEREF _Toc31683159 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683160" 1. Caractéristiques anatomo-pathologiques et cliniques du côlon-rectum :  PAGEREF _Toc31683160 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683161" 2. L’adénome et la filiation adénome-cancer :  PAGEREF _Toc31683161 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683162" a) Proportion des cancers issus des adénomes :  PAGEREF _Toc31683162 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683163" b) Proportion des adénomes évoluant en cancer :  PAGEREF _Toc31683163 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683164" c) La séquence adénome-cancer :  PAGEREF _Toc31683164 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683165" III. Les facteurs alimentaires de risque de tumeurs colorectales - Etat des connaissances :  PAGEREF _Toc31683165 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683166" 1. Rôle de l’apport calorique, de l’activité physique, de l'obésité et du comportement alimentaire :  PAGEREF _Toc31683166 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683167" 2. Rôle de l’alcool :  PAGEREF _Toc31683167 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683168" 3. Rôle des lipides et des viandes :  PAGEREF _Toc31683168 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683169" 4. Rôle du sucre et des hydrates de carbone raffinés :  PAGEREF _Toc31683169 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683170" 5. Rôle protecteur des végétaux, des fibres et des folates :  PAGEREF _Toc31683170 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683171" 6. Rôle du calcium et de la vitamine D :  PAGEREF _Toc31683171 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683172" IV. Objectifs du travail :  PAGEREF _Toc31683172 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683173" POPULATION ET METHODES :  PAGEREF _Toc31683173 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683174" I. L'étude E3N  PAGEREF _Toc31683174 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683175" 1. Présentation de l'étude :  PAGEREF _Toc31683175 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683176" 2. Historique de l’étude E3N :  PAGEREF _Toc31683176 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683177" II. Les données alimentaires :  PAGEREF _Toc31683177 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683178" 1. Le questionnaire alimentaire :  PAGEREF _Toc31683178 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683179" 2. Validité et reproductibilité du questionnaire alimentaire :  PAGEREF _Toc31683179 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683180" 3. Validité du cahier de photographies :  PAGEREF _Toc31683180 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683181" 4. L'étude de calibration :  PAGEREF _Toc31683181 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683182" 5. Calcul des apports en nutriments :  PAGEREF _Toc31683182 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683183" III. Les données non-alimentaires :  PAGEREF _Toc31683183 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683184" IV. Populations d’étude :  PAGEREF _Toc31683184 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683185" 1. Polypes, adénomes :  PAGEREF _Toc31683185 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683186" 2. Cancers :  PAGEREF _Toc31683186 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683187" V. Méthodes statistiques :  PAGEREF _Toc31683187 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683188" 1. Critères d’inclusion et caractéristiques de la population E3N :  PAGEREF _Toc31683188 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683189" 2. Description des données alimentaires et analyse exploratoire :  PAGEREF _Toc31683189 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683190" a) Analyse discriminante et réduction d’information :  PAGEREF _Toc31683190 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683191" b) Analyse en Cluster :  PAGEREF _Toc31683191 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683192" 3. Modélisation de l’effet de l’alimentation sur la survenue de pathologies colorectales :  PAGEREF _Toc31683192 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683193" a) Modèle de Cox :  PAGEREF _Toc31683193 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683194" b) Vérification des hypothèses du modèle :  PAGEREF _Toc31683194 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683195" c) Choix de l’échelle de temps :  PAGEREF _Toc31683195 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683196" d) Ajustement sur l’apport calorique :  PAGEREF _Toc31683196 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683197" (i) Présentation des modèles :  PAGEREF _Toc31683197 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683198" (ii) Equivalence des modèles :  PAGEREF _Toc31683198 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683199" e) Choix des variables d’intérêt et d’ajustement :  PAGEREF _Toc31683199 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683200" RESULTATS :  PAGEREF _Toc31683200 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683201" I. Description de la population E3N-EPIC :  PAGEREF _Toc31683201 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683202" II. Consommations alimentaires des femmes de la population E3N-EPIC :  PAGEREF _Toc31683202 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683203" III. Etude de facteurs de confusion potentiels :  PAGEREF _Toc31683203 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683204" 1. Age et alimentation :  PAGEREF _Toc31683204 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683205" 2. Consommation d’alcool et alimentation :  PAGEREF _Toc31683205 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683206" 3. Région d’habitation et alimentation :  PAGEREF _Toc31683206 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683207" IV. Etude de la relation entre l’alimentation et la survenue de pathologies colorectales :  PAGEREF _Toc31683207 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683208" 1. Caractéristiques générales des cas d’adénome et de cancer :  PAGEREF _Toc31683208 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683209" a) Adénomes :  PAGEREF _Toc31683209 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683210" b) Cancers :  PAGEREF _Toc31683210 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683211" 2. Moyennes d’apports en nutriments et de consommations alimentaires :  PAGEREF _Toc31683211 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683212" 3. Présentation des différents modèles utilisables en épidémiologie nutritionnelle : application à l’étude de l’effet de la consommation de protéines sur la survenue d’adénomes colorectaux  PAGEREF _Toc31683212 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683213" 4. Effet de la consommation de différents facteurs alimentaires sur la survenue de tumeurs colorectales :  PAGEREF _Toc31683213 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683214" a) Effet de la consommation de viande sur la survenue de tumeurs colorectales :  PAGEREF _Toc31683214 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683215" b) Effet de l’apport en éthanol et des consommations de boissons alcoolisées sur la survenue de tumeurs colorectales :  PAGEREF _Toc31683215 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683216" c) Effets des apports en calcium, vitamine D et phosphore, consommation de produits laitiers sur la survenue de tumeurs colorectales :  PAGEREF _Toc31683216 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683217" d) Effets des apports en fibres et de la consommation de végétaux sur la survenue de tumeur colorectale :  PAGEREF _Toc31683217 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683218" DISCUSSION :  PAGEREF _Toc31683218 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683219" CONCLUSION :  PAGEREF _Toc31683219 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683220" TABLEAUX :  PAGEREF _Toc31683220 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683221" ANNEXES :  PAGEREF _Toc31683221 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683222" BIBLIOGRAPHIE:  PAGEREF _Toc31683222 \h 2

Table des illustrations
 TOC \h \z \t "tableaux" \c  HYPERLINK \l "_Toc31683100" Figure 1 : Evolution de la mortalité par cancer colorectal chez l’homme † :  PAGEREF _Toc31683100 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683101" Figure 2 : Evolution de la mortalité par cancer colorectal chez la femme † :  PAGEREF _Toc31683101 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683102" Figure 3 : Evolution de l’incidence du cancer colorectal pour la période 1975-1995 selon le sexe † :  PAGEREF _Toc31683102 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683103" Figure 4 : Modèle moléculaire de la séquence adénome-cancer † :  PAGEREF _Toc31683103 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683104" Figure 5 : Représentation des aliments discriminants et des classes d’âge dans le plan des deux premiers axes canoniques, population E3N-EPIC (n=73070), données de 1993 :  PAGEREF _Toc31683104 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683105" Figure 6 : Représentation des aliments discriminants et des catégories de consommations d’alcool dans le plan des deux premiers axes canoniques, population E3N-EPIC (=73070). Données de 1993 :  PAGEREF _Toc31683105 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683106" Figure 7 : Représentation des aliments discriminants des régions d’habitation dans le plan des deux premiers axes canoniques, population E3N-EPIC (n=73070), données de 1993 :  PAGEREF _Toc31683106 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683107" Figure 8 : Résultat du regroupement des régions administratives en 8 « régions alimentaires » obtenu par l’analyse en cluster, population E3N-EPIC (n=73062), données de 1993 :  PAGEREF _Toc31683107 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683108" Tableau 1 : Historique des questionnaires de l’étude E3N :  PAGEREF _Toc31683108 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683109" Tableau 2 : Description de l’histologie des polypes déclarés (n=1932) :  PAGEREF _Toc31683109 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683110" Tableau 3 : Caractéristiques des femmes de la population E3N-EPIC (n=73070) :  PAGEREF _Toc31683110 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683111" Tableau 4 : Moyennes de consommations alimentaires journalières pour les 16 classes d’aliments définis par le CIRC (g pour les aliments, mL pour les boissons), population E3N-EPIC (n=73070), données de 1993 :  PAGEREF _Toc31683111 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683112" Tableau 5 : Apports nutritionnels journaliers, population E3N-EPIC (n=73070), données de 1993 :  PAGEREF _Toc31683112 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683113" Tableau 6 : Indice* de sur- ou sous-consommation d’une sélection d’aliments par classe d’âge. Population E3N-EPIC (n= 73070), données de 1993 :  PAGEREF _Toc31683113 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683114" Tableau 7 : Indice* de sur- ou sous-consommation de boissons alcoolisées par classe d’âge. Population E3N-EPIC (n= 73070), données de 1993 :  PAGEREF _Toc31683114 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683115" Tableau 8 : Indice* d’apport en nutriment par classe d’âge. Population E3N-EPIC (n= 73070), données de 1993 :  PAGEREF _Toc31683115 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683116" Tableau 9 : Moyenne d’apport en éthanol et de consommations de boissons alcoolisées (contribution à l’apport en éthanol) par classe de consommation d’alcool. Population E3N-EPIC (n= 73070), données de 1993 :  PAGEREF _Toc31683116 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683117" Tableau 10 : Indice* de sur- ou sous-consommation d’une sélection d’aliments par classe de consommation d’alcool. Population E3N-EPIC (n= 73070), données de 1993 :  PAGEREF _Toc31683117 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683118" Tableau 11 : Indice* d’apport en nutriment par classe de consommation d’alcool. Population E3N-EPIC (n=73070), données de 1993 :  PAGEREF _Toc31683118 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683119" Tableau 12 : Indice* de sur- ou sous-consommation d’une sélection d’aliments par région. Population E3N-EPIC (n= 73062), données de 1993 :  PAGEREF _Toc31683119 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683120" Tableau 13 : Indices* de sur- ou sous- consommations des boissons alcoolisées par région. Population E3N-EPIC (n= 73062), données de 1993 :  PAGEREF _Toc31683120 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683121" Tableau 14 : Indice* d’apport en nutriment par région. Population E3N-EPIC (n=73062), données de 1993:  PAGEREF _Toc31683121 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683122" Tableau 15 : Répartition (%) des adénomes selon différentes caractéristiques histologiques :  PAGEREF _Toc31683122 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683123" Tableau 16 : Risque relatif brut et ajusté† (intervalle de confiance à 95%) d’adénome en relation avec les facteurs de risque non alimentaires (n=5212). Population E3N-EPIC. 1993-1997.  PAGEREF _Toc31683123 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683124" Tableau 17 : Caractéristiques anatomo-pathologiques des cancers colorectaux (n=173) :  PAGEREF _Toc31683124 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683125" Tableau 18 : Risque relatif brut, taux d’incidence et intervalle de confiance à 95% de cancer colorectal en relation avec l’âge. Population E3N-EPIC. 1993-2000.  PAGEREF _Toc31683125 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683126" Tableau 19 : Comparaison des nombres de cas de cancer observés et attendus, par région :  PAGEREF _Toc31683126 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683127" Tableau 20 : Risque relatif brut et ajusté† (intervalle de confiance à 95%) de cancer colorectal en relation avec les facteurs de risque non alimentaires (n=65110). Population E3N-EPIC. 1993-2000 :  PAGEREF _Toc31683127 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683128" Tableau 21 : Moyennes (écarts-types) des apports en nutriments et des consommations alimentaires des groupes de sujets.Population E3N-EPIC :  PAGEREF _Toc31683128 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683129" Tableau 22 : Risque relatif brut et ajusté1, d’adénome en relation avec l’apport en protéines estimés par les différents modèles. Population E3N-EPIC (n=5212), données de 1993 :  PAGEREF _Toc31683129 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683130" Tableau 23 : Risque relatif ajusté1 (intervalle de confiance à 95%) d’adénome et de cancer colorectal en fonction de la consommation de viande. Population E3N-EPIC :  PAGEREF _Toc31683130 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683131" Tableau 24 : Risque relatif ajusté1 (intervalle de confiance à 95%) d’adénome et de cancer colorectal selon différents modes de cuisson des viandes. Population E3N-EPIC :  PAGEREF _Toc31683131 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683132" Tableau 25 : Risque relatif ajusté1 (intervalle de confiance à 95%) d’adénome et de cancer colorectal en relation avec l’apport2 en éthanol. Population E3N-EPIC :  PAGEREF _Toc31683132 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683133" Tableau 26 : Risque relatif ajusté1 (intervalle de confiance à 95%) d’adénome et de cancer colorectal en fonction de la consommation de vin et de bière. Population E3N-EPIC :  PAGEREF _Toc31683133 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683134" Tableau 27 : Risque relatif ajusté1 (intervalle de confiance à 95%) d’adénome et de cancer colorectal en fonction des tertiles2 et quartiles2 d’apports en calcium, phosphore et vitamine D. Population E3N-EPIC :  PAGEREF _Toc31683134 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683135" Tableau 28 : Risque relatif ajusté1 (intervalle de confiance à 95%) d’adénome et de cancer colorectal en fonction des tertiles2 et quartiles2 de consommations de produits laitiers. Population E3N-EPIC :  PAGEREF _Toc31683135 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683136" Tableau 29 : Risque relatif ajusté1 (intervalle de confiance à 95%) d’adénome et de cancer colorectal en fonction des tertiles2 ou quartiles2 d’apports en fibres totales et par origine. Population E3N-EPIC :  PAGEREF _Toc31683136 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683137" Tableau 30 : Risque relatif ajusté1 (intervalle de confiance à 95%) d’adénome et de cancer colorectal en fonction des tertiles2 et quartiles2 de consommation de produits végétaux. Population E3N-EPIC :  PAGEREF _Toc31683137 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683138" Annexe 1 : Classification TNM  PAGEREF _Toc31683138 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683139" Annexe 2 : Caractéristiques et résultats des études ayant examiné l’association entre la consommation d’alcool et la survenue cancer colorectal (1996-2002)  PAGEREF _Toc31683139 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683140" Annexe 3 : Caractéristiques et résultats des études ayant examiné l’association entre la consommation d’alcool et la survenue d’adénome colorectal (1993-2002)  PAGEREF _Toc31683140 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683141" Annexe 4 : Caractéristiques et résultats des études ayant examiné l’association entre la consommation de viande et la survenue cancer colorectal (1996-2002)  PAGEREF _Toc31683141 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683142" Annexe 5 : Caractéristiques et résultats des études ayant examiné l’association entre la consommation de viande et la survenue d’adénome colorectal (1992-2002) :  PAGEREF _Toc31683142 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683143" Annexe 6 : Caractéristiques et résultats des études ayant examiné l’association entre les consommations de fruits et de légumes et la survenue de cancer colorectal (1995-2002) :  PAGEREF _Toc31683143 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683144" Annexe 7 : Caractéristiques et résultats des études ayant examiné l’association entre les consommations de fruits et de légumes et la survenue d’adénome colorectal (1993-2002)  PAGEREF _Toc31683144 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683145" Annexe 10 : Caractéristiques et résultats des études ayant examiné l’association entre les apports en calcium et la survenue cancer colorectal (1993-2002)  PAGEREF _Toc31683145 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683146" Annexe 11 : Caractéristiques et résultats des études ayant examiné l’association entre les apports en calcium et la survenue d’adénome colorectal (1993-2002)  PAGEREF _Toc31683146 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683147" Annexe 12a : Exemples de pages du questionnaire alimentaire  PAGEREF _Toc31683147 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683148" Annexe 12b : Exemples de pages du cahier de photographies  PAGEREF _Toc31683148 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683149" Annexe 13 : Items du questionnaire alimentaire, correspondance de la classification de l’étude EPIC et classes utilisées pour l’étude des typologies alimentaires  PAGEREF _Toc31683149 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683150" Annexe 14 : Classification des groupes et sous-groupes d’aliments définis par le CIRC pour l’étude EPIC  PAGEREF _Toc31683150 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683151" Annexe 15 : Reproductibilité et validité† pour les apports en nutriments calculés à partir des consommations alimentaires déclarées par les 119 participantes à l’étude de validation (coefficients de corrélation de Pearson)  PAGEREF _Toc31683151 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683152" Annexe 16 : Reproductibilité et validité† pour les consommations alimentaires déclarées par les 119 participantes à l’étude de validation (coefficients de corrélation de Spearman)  PAGEREF _Toc31683152 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683153" Annexe 17 : Valeurs seuils des percentiles des variables étudiées dans la survenue d’adénome  PAGEREF _Toc31683153 \h 2
 HYPERLINK \l "_Toc31683154" Annexe 18 : Valeurs seuils des percentiles des variables étudiées dans la survenue de cancer  PAGEREF _Toc31683154 \h 2

Abréviations
CIRC (IARC) : Centre International de Recherche sur le Cancer (International Agency for Research on Cancer)
CNIL : Commission Nationale de l’Informatique et des Libertés
DIM : Département d’Information Médicale
E3N : Etude Epidémiologique auprès de femmes de l’Education Nationale
EPIC : European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition
g : gramme
HMF : 5-hydroxymethyl-2-furaldéhyde
HNPCC : hereditary non-polyposis colorectal cancer
IC 95% : intervalle de confiance à 95%
IMC (BMI) : Indice de Masse Corporelle ou indice de Quetelet (Body Mass Index)
INSERM : Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale.
kcal : kilocalories
mg : milligramme
MGEN : Mutuelle Générale de l’Education Nationale
MTHFR : méthylène-tetrahydrofolate réductase
NAT : N-acétyl transférase
NC : non consommatrice
OMS (WHO) : Organisation Mondiale de la Santé (World Health Organization)
PA : personne-année
PAF : polypose adénomateuse familiale
OR : odds ratio
Q0 : questionnaire pilote
Q1 : premier questionnaire
Q2 : deuxième questionnaire (grossesses et traitements hormonaux)
Q3 : troisième alimentaire (alimentaire)
Q4 : quatrième questionnaire
Q5 : cinquième questionnaire
Q6 : sixième questionnaire
RR : risque relatif
VDR : vitamine D receptor
INTRODUCTION :

Le cancer colorectal est le 3e cancer en terme d’incidence et de mortalité en France et dans les pays industrialisés (GLOBOCAN, IARC, 2002). C’est donc un problème majeur de santé publique. L’importance des facteurs environnementaux dans la survenue de cancer colorectal a été suggérée par l’existence d’une forte corrélation entre l’augmentation de l’incidence du cancer colorectal et le développement industriel dans certains pays, initialement à faible risque (Schottenfeld, 1996 ; WCRF, 1997). Cette hypothèse est également à mettre en relation avec l’augmentation de l’incidence du cancer colorectal chez des sujets ayant migré d’un pays où le cancer colorectal est rare vers un pays où il est fréquent (Schottenfeld, 1996). Parmi les facteurs environnementaux, l’alimentation occupe vraisemblablement une place prépondérante. On estime qu’elle pourrait expliquer jusqu’à 80% des différences d’incidence observées entre les pays (Key T, 2002).
Le cancer colorectal est généralement précédé d’une tumeur bénigne, l’adénome (Peipins, 1994).
Il est donc essentiel d’étudier la relation entre l’alimentation et les survenues d’adénome et de cancer colorectal afin de mettre en œuvre une politique de prévention primaire.

Epidémiologie descriptive des adénomes et du cancer colorectal :

Adénomes colorectaux :
Prévalence : l’étude de la prévalence des adénomes colorectaux peut être effectuée au moyen d’études autopsiques ou au sein de centres endoscopiques. Les études autopsiques, recensées dans une revue de littérature sur l’épidémiologie des adénomes (Neugut, 1993), ont montré que la prévalence des adénomes augmente avec l’âge, pouvant atteindre 50% chez les sujets âgés. Ces études ont également mis en évidence que les adénomes sont plus fréquents chez les hommes que chez les femmes. Parmi les études autopsiques répertoriées, la prévalence chez les sujets âgés de 60 à 69 ans variait de 55,4% chez les hommes et de 48,9% chez les femmes dans la ville de New York aux Etats-Unis à 4,5% chez les hommes et 0% chez les femmes dans la ville de Fars au Liban. Cette revue a estimé la corrélation existant entre la prévalence des adénomes et l’incidence du cancer colorectal. Les coefficients étaient de 0,73 chez les hommes et 0,43 chez les femmes.
Une étude multicentrique réalisée dans des centres d'endoscopie digestive a permis d’estimer la prévalence des polypes intestinaux en France (Martin, 1981). Une détection systématique de la présence de tumeur colorectale a été réalisée sur 1369 sujets âgés de 45 à 70 ans. La prévalence des polypes adénomateux ou villeux était de 9,7% chez les sujets n’ayant jamais eu de rectorragie ou d’antécédent de tumeur colorectale (bénigne ou maligne). Ce taux atteignait 19% chez les sujets présentant un antécédent de rectorragie et 23% chez les sujets présentant un antécédent de tumeur colorectale. De plus, la prévalence était significativement plus élevée chez les hommes que chez les femmes et chez les sujets de plus de 50 ans que chez les sujets de moins de 50 ans. Cependant, la représentativité des sujets étudiés au sein de centres endoscopiques peut être remise en cause dans la mesure où les sujets amenés à pratiquer une coloscopie sont particuliers.

Incidence : l’incidence des adénomes n’est pas connue cependant, le taux de récurrence après polypectomie a été évalué au sein de plusieurs études. Une revue de la littérature (Neugut, 1993) indique que le taux de récurrence après 3 à 4 ans de suivi, de patients ayant subi une polypectomie, atteignait 15 à 60% selon les études. L’incidence et le taux de récurrence d’adénome ont été évalués au sein d’une étude menée dans trois centres endoscopiques (Neugut, 1995). Les sujets, âgés de 35 à 84 ans, ont subi une première coloscopie puis ont été classés en deux groupes selon qu’ils avaient ou non un adénome. Après une période allant de 6 à 65 mois, une seconde coloscopie était réalisée. Cette étude a permis d’estimer que le taux d’incidence cumulée après 36 mois était de 16% et que le taux de récurrence cumulée après 36 mois était de 42%. Ces études ne permettent d’estimer le taux d’incidence que de façon approchée, car elles sont menées sur une population de sujets particuliers non représentatifs de la population générale.

Cancer colorectal :
Le cancer colorectal occupe une place importante dans les pays industrialisés (Europe occidentale, Amérique du Nord et Australie) en terme d’incidence et de mortalité.
Les données d’incidence sont estimées à partir des données des registres de cancer.

Mortalité : les données de mortalité par cancer en France sont obtenues auprès du Service d’information des causes médicales de décès de l’INSERM. En 1999, 12302 décès par cancer du côlon et 4256 décès par cancer du rectum ont été recensés en France. Les taux de mortalité pour les deux sexes étaient de 20,5 pour le côlon et 7,3 pour le rectum pour 100 000 décès. Les taux de mortalité n’étaient pas identiques dans les deux sexes. Le taux de mortalité par cancer du côlon était de 22,4 chez les hommes et de 19,6 chez les femmes. Le taux de mortalité par cancer du rectum était de 8,3 chez les hommes et de 6,3 chez les femmes (INSERM, Service d’information des causes médicales de décès).
L’évolution de la mortalité par site de cancer pour chaque sexe est présentée sur les figures 1 et 2. Une diminution nette de la mortalité par cancer colorectal est observée chez la femme. La mortalité par cancer colorectal est relativement stable chez l’homme.

Figure 1 : Evolution de la mortalité par cancer colorectal chez l’homme † :

†D’après Hill C (British Journal of Cancer, 2001).

Figure 2 : Evolution de la mortalité par cancer colorectal chez la femme † :

†D’après Hill C (British Journal of Cancer, 2001).

Incidence : pour l’année 2000, on estime le nombre de nouveaux cas de cancer colorectal à 19000 chez l’homme et 17000 chez la femme, correspondant à des taux d’incidence standardisés à l’Europe de 59,2 pour 100 000 chez l’homme et 37,0 pour 100 000 chez la femme (Association française des registres de cancer, J. Estève, communication personnelle). Le cancer colorectal occupait en 1995, en terme d’incidence en France, la 3e place chez l’homme après les cancers de la prostate et du poumon et la 2e place chez la femme après le cancer du sein (Ménégoz, 1998).
Une estimation de l’incidence du cancer colorectal dans les départements non couverts par un registre de cancer (autres que Bas-Rhin, Calvados, Côte D’or, Doubs, Haut-Rhin, Hérault, Isère, Loire-Atlantique, Manche, Saône-Loire, Somme et Tarn) a pu être obtenue en multipliant la mortalité par cancer colorectal de chaque département par le rapport incidence/mortalité (par sexe et par tranche d’âge) calculé à partir des données des 12 départements. L’application de cette méthode aux données de 1992 a montré que l’incidence du cancer du colorectal variait de 53 (Alsace) à 32,1 (Provence-Alpes Côte d’Azur) pour 100 000 habitants chez l’homme et de 32,7 (Nord) à 21,7 (Franche-Comté) pour 100 000 habitants chez la femme (Benhamiche, 1999).

Les taux d’incidence estimés en France sont similaires à ceux relevés dans le Nord de l’Europe mais ils sont plus élevés que dans le Sud de l’Europe. L’incidence par tranche d’âge évolue de manière similaire dans les deux sexes mais les taux sont plus élevés chez l’homme. Le cancer colorectal est rare avant 50 ans mais ensuite l’augmentation de l’incidence est rapide.
Chez l’homme, l’incidence du cancer colorectal était relativement stable de 1975 à 1985 puis en constante augmentation de 1985 à 1995. Chez la femme, l’incidence du cancer colorectal était en très légère diminution entre 1975 à 1985 puis en constante augmentation de 1985 à 1995 (figure 3).
Figure 3 : Evolution de l’incidence du cancer colorectal pour la période 1975-1995 selon le sexe † :
 EMBED Excel.Chart.8 \s †d’après Ménégoz (Réseau FRANCIM, 1998).

Survie : l’enquête EUROCARE établit les statistiques de survie après la survenue de cancer dans 17 pays pour la période de 1985 à 1989 (Berrino, 1999). En France, durant la période 1985-1989, les taux de survie observée et relative à 5 ans étaient de 41% et 53% pour le côlon et de 38% et 49% pour le rectum. Ces taux de survie étaient sensiblement identiques chez l’homme et chez la femme pour le cancer du rectum mais concernant le cancer du côlon, la survie relative à 5 ans était de 55% chez la femme et 52% chez l’homme. La survie relative à 5 ans, sur la période 1978-1980, était pour les deux sexes de 41 % pour le colon et de 39% pour le rectum, ce qui correspond à une augmentation de la survie de 12% pour le cancer du côlon et de 10% pour le cancer du rectum. L’amélioration de la survie à 5 ans a pour effet une diminution de la mortalité par cancer colorectal chez la femme. Chez l’homme, cet effet n’est pas similaire dans la mesure où l’augmentation de l’incidence est plus rapide.

Anatomo-pathologie du côlon-rectum et Cancérogenèse colorectale :

Caractéristiques anatomo-pathologiques et cliniques du côlon-rectum :
Le côlon s’étend de la valvule iléo-cæcale jusqu’au rectum. Quatre segments sont distingués dans le côlon : le côlon droit ou ascendant dont la partie inférieure se termine au niveau du cæcum, le côlon transverse, le côlon gauche ou descendant et le côlon sigmoïde relié au rectum par la jonction recto-sigmoïdienne. Le rectum se termine par le sphincter anal. Le côlon mesure environ 1,50 m et le rectum mesure environ 15 cm.
Les tuniques formant l’intestin sont la séreuse péritonéale, la musculeuse interne et la muqueuse interne, recouverte par l’épithélium colorectal. La musculeuse assure les mouvements du côlon ce qui permet l’évacuation des matières fécales.
La muqueuse interne est le siège d’échanges entre la lumière intestinale et l’intestin. Ces échanges concernent essentiellement des ions (sodium, potassium, bicarbonates, chlore) et l’eau. Enfin, c’est au niveau du côlon que les acides gras volatiles, issus des fermentations assurées par les bactéries coliques, sont absorbés.
Les adénomes naissent de la prolifération des cellules des tubes glandulaires (glandes de Lieberkühn) de la muqueuse intestinale. Leur dédifférenciation peut atteindre 3 degrés de dysplasie : bas grade, modéré et haut grade. Les adénomes peuvent être sessiles ou pédiculés. Trois types histologiques d’adénomes sont distingués selon leur proportion en composants villeux:
Les adénomes tubuleux sont les plus fréquents (75%), ils présentent moins de 20% de composants villeux. Leur prolifération est tubulo-glandulaire avec stroma conjonctif peu abondant ; ce sont les polyadénomes.
Les adénomes villeux sont des tumeurs bénignes plus rares (5%), elles présentent plus de 80% de composants villeux. Ces tumeurs sont recouvertes d’un enduit mucoïde. Les adénomes villeux sont des proliférations végétantes, digitiformes, composées de papilles (axes conjonctifs bordés de cellules épithéliales cylindriques). Des signes de malignité sont présents dans environ 30% des cas.
Les adénomes tubulo-villeux associent les deux formes de prolifération (20% des adénomes). Ils présentent entre 20 et 80% de composants villeux.

Le cancer colorectal peut se développer sur une muqueuse saine ou préférentiellement à partir d’une lésion (adénomes, polypose familiale ou maladies inflammatoires telle que la rectocolite ulcéro-hémorragique). Au niveau macroscopique, les tumeurs malignes coliques sont dures et friables et peuvent être végétantes, ulcérées ou infiltrantes. Elles ont en commun de rétracter les tuniques du côlon et peuvent sténoser la lumière intestinale. Au niveau microscopique, les cancers colorectaux sont le plus souvent des épithéliomas glandulaires encore appelés adénocarcinomes Lieberkühniens.
La distribution de la topologie des cancers colorectaux dans les pays où ils sont fréquents est la suivante : 24% dans le sigmoïde, 13% dans le cæcum, 12% dans le côlon droit, 10% dans le côlon transverse, 11% dans le côlon gauche et 30% dans le rectum. A l’opposé, dans les pays où le cancer colorectal est rare, la proportion de cancers du rectum est très élevée et celle des cancers du sigmoïde est faible (Schottenfeld, 1996).
Le degré d’extension des tumeurs colorectales est évalué par la classification de Dukes établie en 1932 et modifiée par Astler-Coller en 1954 ou par la classification internationale TNM des cancers coliques. L’envahissement est caractérisé sur le site par la notion de taille (T), au niveau des ganglions lymphatiques avoisinant par la notion d’envahissement ganglionnaire (N) et à distance par la notion de métastase (M). Chaque symbole est suivi d’un chiffre décrivant la sévérité. La correspondance entre les classifications TNM et de Dukes est indiquée en annexe 1.

L’adénome et la filiation adénome-cancer :
Proportion des cancers issus des adénomes :
La plupart des tumeurs bénignes du côlon-rectum naissent de la muqueuse intestinale et sont représentées en majorité par des adénomes. Une étude de suivi après exérèse d’un adénome suggérait une diminution d’environ 90% de la survenue de cancer (Winawer, 1993). L’estimation de la proportion des cancers issus d’un adénome est évaluée histologiquement en quantifiant les reliquats adénomateux au sein des tumeurs. Une étude réalisée à partir du Registre des Tumeurs Digestives de la Côte d’Or (Bedenne, 1992) a estimé la fréquence des cancers issus d’adénomes, à partir des tumeurs malignes de stade A de Dukes présentant du tissu adénomateux. Les résultats suggéraient qu’environ 80 % des cancers du côlon gauche et du rectum et 50% des cancers du côlon droit étaient issus d’un adénome.

Proportion des adénomes évoluant en cancer :
Le taux cumulé de cancer colorectal est faible comparé à celui des adénomes, ce qui suggère que peu d’adénomes se transforment en tumeur maligne.
L’analyse histologique d’adénomes réséqués permet d’estimer la proportion d’adénomes contenant, à un stade précoce donc, des cellules tumorales. Une étude réalisée à partir des données du registre de la Côte-d’Or (Bedenne, 1992) a montré que seulement 0,3% des adénomes de moins de 1 cm présentait du tissu malin mais cette proportion était de 9 % pour les adénomes de 1 à 2 cm et de 28% pour les adénomes de plus de 2 cm. De plus, il a été montré que le risque de cancer colorectal chez des sujets ayant eu une résection d’adénome était fonction des caractéristiques anatomo-pathologiques de l’adénome réséqué (Atkin, 1992). Cette étude incluait 1618 sujets ayant subi une résection d’adénome. Les principaux résultats de cette étude étaient les suivants :
augmentation du risque de cancer du côlon et du rectum avec la taille de l’adénome : les ratios d’incidence standardisés de cancer du côlon et du rectum étaient de 2,2 (IC 95%=1,1-4,0) et 2,1 (IC 95%=0,8-4,3) pour les sujets ayant eu un adénome de 1 à 2 cm et de 5,9 (IC 95%=2,8-10,6) et 2,6 (IC 95%=0,5-7,6) pour les sujets ayant eu un adénome de plus de 2 cm.
augmentation du risque de cancer du côlon pour les sujets ayant eu au moins 2 adénomes avec un ratio d’incidence standardisé de 4,8 (IC 95%=2,4-8,7).
augmentation du risque de cancer du côlon et du rectum pour les sujets ayant eu un adénome villeux avec des ratios d’incidence standardisée de 5,0 (IC 95%=2,2-9,9) et de 3,8 (IC 95%=1,0-9,8) respectivement.
augmentation du risque de cancer du côlon et du rectum pour les sujets ayant eu un adénome de dysplasie sévère avec des ratios d’incidence standardisés de 3,3 (IC 95%=1,1-8,0) et de 5,1 (IC 95%=1,6-11,9) respectivement.
Il est estimé aujourd’hui que 25% des « gros adénomes » (de plus de 1 cm) se transformeront en cancer du vivant des sujets (Faivre, 2001).

La séquence adénome-cancer :
Le mode de cancérogenèse expliquant la majorité des cancers colorectaux a été présenté dans un modèle appelé filiation adénome-cancer (Hill, 1978). Ce modèle est constitué de 3 étapes :
la première consiste en la naissance d’un adénome au sein de la muqueuse intestinale par hyperprolifération de l’épithélium intestinal.
la deuxième est la croissance de l’adénome.
la troisième étape consiste en la transformation maligne de l’adénome en tumeur colorectale.
Le premier modèle moléculaire correspondant à la filiation adénome-cancer a été proposé afin d’exposer le processus multi-étapes (Vögelstein, 1989 ; Fearon, 1990). Il faisait intervenir une suite d’altération génétique impliquant des oncogènes (ras) et des gènes suppresseur de tumeur (APC ou adenomatous polyposis coli, DCC Deleted in Colorectal Cancer, p53). Ce modèle est présenté sur la figure 4.

Figure 4 : Modèle moléculaire de la séquence adénome-cancer † :








† d’après Vögelstein et Fearon (1989).
Les formes sporadiques de cancer colorectal représentent environ 90 % des cancers colorectaux alors que seulement 5 à 10 % des cancers colorectaux sont des formes génétiques dites familiales, telles que les formes familiales de Lynch (Schottenfeld, 1996). Ces syndromes sont autosomiques dominants et à forte pénétrance.
Les facteurs mis en cause dans la survenue d’un cancer colorectal sporadique sont d’origine génétique (facteurs hérités) et environnementale. Une étude prospective récente incluant 44788 paires de jumeaux (monozygotes ou dizygotes) a estimé le risque pour un sujet d’avoir un cancer colorectal selon que son jumeau était atteint ou non (Lichtenstein, 2000). Chez les jumeaux monozygotes, le risque de développer un cancer colorectal était de 6,9 (IC 95%=3,5-13,6) pour les hommes et 14,3 (IC 95%=8,6-24,0) pour les femmes. La concordance (probabilité d’avoir un cancer colorectal si le jumeau était atteint) chez les monozygotes était de 8% chez les hommes et 6% chez les femmes.
Un modèle a été mis au point afin d’estimer les contributions relatives des facteurs hérités et des facteurs environnementaux (partagés ou non partagés par les jumeaux) à la susceptibilité aux cancers. Concernant la susceptibilité au cancer colorectal, les facteurs hérités contribuaient à 35% (IC 95%=10%-48%), les facteurs environnementaux partagés contribuaient à 5% (IC 95% = 0%-23%) et les facteurs environnementaux non partagés à 60% (IC 95%=52%-70%).

Les facteurs alimentaires de risque de tumeurs colorectales - Etat des connaissances :

De nombreuses études ont été menées afin d’appréhender l’importance des facteurs de risque d’origine alimentaire sur la survenue d’adénome et de cancer colorectal. Les données épidémiologiques concernant les adénomes et le cancer colorectal ont été recensées dans 3 ouvrages (CNERNA, 1996 ; WCRF, 1997 ; COMA, 1998). Les principaux facteurs protecteurs impliqués seraient les végétaux (légumes, fruits, céréales), les fibres, les produits laitiers riches en calcium et peu gras (lait, yaourt) et certaines vitamines (A, C, E et caroténoïdes). A l’opposé, les principaux facteurs favorisant seraient l'excès calorique et l’obésité, la consommation d’alcool, les glucides raffinés, certaines graisses et les modes de cuisson des viandes (CNERNA, 1996 ; WCRF, 1997 ; COMA, 1998 ; Lipkin, 1999).

Rôle de l’apport calorique, de l’activité physique, de l'obésité et du comportement alimentaire :
Apport calorique : l’apport calorique ne semble par avoir d’effet sur le risque d’adénome (Boutron, 1999). L’association entre un apport calorique élevé et le risque de cancer colorectal est considérée comme possible dans la littérature (WCRF, 1997). Les résultats concernant le risque de cancer colorectal ont de plus été quantifiés dans une méta-analyse portant sur 13 études cas-témoins. Une relation dose-effet a pu être mise en évidence (Howe, 1997). Cependant, il est difficile d’isoler le rôle propre de l’énergie de celui d’aliments ayant un apport énergétique élevé comme les aliments riches en lipides. De plus, l’apport énergétique joue peut-être un rôle différent selon qu’il s’agit de petits adénomes (( 1 cm), gros adénomes (( 1 cm) et cancers (Boutron-Ruault, 2001). Cette étude a révélé une absence de rôle de l’énergie sur le risque de petit et de gros adénomes alors que le risque de cancer colorectal était associé à l’apport énergétique avec un odds ratio (5e quintile versus 1er quintile) ajusté sur l’âge de 1,6 (95% intervalle de confiance= 0,9–2,9, p tendance=0,02).
Activité physique : un rôle protecteur sur la survenue de gros adénomes colorectaux a été attribué à l’activité physique alors qu’aucun rôle n’a été mis en évidence pour les petits adénomes (Giovannucci, 1995 ; Giovannucci, 1996 ; Boutron-Ruault, 1999 ; Boutron-Ruault, 2001). La plupart de ces études ont pris en compte à la fois l’activité professionnelle et les activités de loisirs. Les résultats mettent clairement en évidence que la sédentarité est liée à une augmentation du risque de survenue de cancer du côlon mais les résultats concernant le cancer du rectum sont moins probants (CNERNA, 1996 ; COMA, 1998 ; WCRF, 1997 ). Une étude récente (Boutron-Ruault, 2001) a montré un rôle protecteur important de l’activité physique sur la survenue de cancer colorectal avec un odds ratio de 0,3 (IC 95% = 0,2-0,3, p tendance= 0,0003) pour la comparaison des sujets ayant un niveau d’activité physique élevé par rapport aux sujets ayant un niveau faible. De plus, les sujets ayant un apport énergétique élevé ne présentaient pas d’excès de risque si leur niveau d’activité physique était élevé.
Obésité : un indice de masse corporelle élevé est associé à une augmentation de risque de survenue de gros adénome (Giovannucci, 1995 ; Giovannucci, 1996 ; Boutron-Ruault, 2001). Concernant l’effet de l'obésité sur le risque de cancer colorectal, les résultats sont plus hétérogènes. En effet, si l’obésité est considérée comme un facteur probable de risque de cancer colorectal chez l’homme, les résultats chez la femme sont moins concluants (CNERNA, 1996 ; COMA, 1998 ; WCRF, 1997). Une étude américaine a rapporté que le rapport entre le tour de taille et le tour de hanches serait plus déterminant que l’indice de masse corporelle chez la femme (Giovannucci, 1995).
Le mécanisme par lequel l’obésité et/ou un apport énergétique élevé interviendrait sur la cancérogenèse colorectale a été imputé à l’insuline. Cette hypothèse est née des similitudes observées entre les facteurs nutritionnels potentiellement liés au risque de cancer colorectal et ceux liés à la résistance à l’insuline. Les conséquences de la résistance à l’insuline sont une hyperinsulinémie, une glycémie élevée et une augmentation des taux sanguins de triglycérides et d’acides gras non-estérifiés. De plus, l’hyperinsulinémie en cas de résistance à l’insuline conduit à une prolifération cellulaire et à une inhibition de l’apoptose (Giovannucci, 1995, Bruce, 2000). Ces effets sont modulés uniquement dans le foie, les muscles et les adipocytes. Par ailleurs, l’insuline est une hormone de croissance des cellules épithéliales de la muqueuse colique. Ainsi, l’hyperinsulinémie en cas de résistance à l’insuline conduit à une élévation des taux sanguins de IGF-1 (Insulin Growth factor) qui en se fixant sur les récepteurs coliques induit une hyperprolifération cellulaire (Giovannucci, 1995 ; Bruce, 2000).
Comportement alimentaire : la désorganisation du rythme des repas et le grignotage ont été associés à une augmentation de risque de cancer colorectal (Gerhardsson de Verdier, 1992 ; Giovannucci, 1995 ; Shoff, 1997). Ces effets pourraient s’expliquer par un flux d'acides biliaires primaires à chaque initiation du processus de digestion ou par l’intervention de l’insuline produite à chaque pic glycémique. De plus, les types d’aliments consommés lors des grignotages pourraient également être impliqués. A l’opposé, une étude récente (Tseng, 2000) suggère qu’un nombre élevé de repas pourrait avoir un rôle protecteur par le biais d’une amélioration du contrôle de la glycémie. Une augmentation du risque de cancer et d’adénome colorectaux a également été retrouvée en association avec une grande diversité alimentaire (Mc Cann, 1994 ; Boutron-Ruault, 1998).

Rôle de l’alcool :
Adénome : les études ayant examiné la relation entre la survenue d’adénome et la consommation d’alcool supportent l’existence d’un effet délétère de l’apport en éthanol total et vraisemblablement de la bière (Peipins, 1994 ; Schottenfeld, 1996).
Cancer : les études cas-témoins et les études de cohorte ayant examiné l’effet de l’alcool sur la cancérogenèse colorectale sont discordantes (WCRF, 1997 ; CNERNA, 1996 ; Expertise Collective INSERM, 2001). L’effet de l’alcool semble différer pour le cancer du côlon et le cancer du rectum. Certaines études ont mis en évidence une augmentation du risque de cancer colorectal chez les hommes mais la relation n’était pas observée chez les femmes. De plus, il semble que ce soit l’apport total en éthanol qui soit responsable plutôt qu’un type de boisson alcoolisée (WCRF, 1997).
Les caractéristiques et les principaux résultats des études ayant examiné l’effet de la consommation d’alcool sur le risque de tumeurs colorectales sont présentés en annexes 2 et 3.
Les mécanismes d’action évoqués pour expliquer l’effet délétère de l’alcool sont multiples. L’alcool interviendrait de façon directe par un effet cytotoxique local de son métabolite, l’acétaldéhyde, sur les tissus et par l’induction d’enzymes capables d’activer des proto-oncogènes. Il aurait également un rôle indirect dans la mesure où la consommation d’alcool est associée à des déficiences en nutriments tels que le fer, le zinc, les folates, la vitamine E et des vitamines du groupe B.
L’effet de la consommation d’alcool sur le risque d’adénome peut en partie s’expliquer par la liaison tabac-alcool. Une revue récente a fait état des données épidémiologiques de la relation entre la consommation de tabac et la survenue de tumeurs colorectales (Giovannucci, 2001). Une association convaincante est observée entre la consommation de tabac et l’augmentation du risque d’adénome, plus particulièrement de gros adénome. Concernant le risque de cancer colorectal, la littérature est plus hétérogène. Les études récentes montrent un effet délétère de la consommation de tabac nécessitant une période de latence de trente à quarante ans (Giovannucci, 2001).

Rôle des lipides et des viandes :
Lipides : le rôle des lipides sur la survenue de cancer colorectal est considéré comme «possible» mais reste controversé (WCRF, 1997 ; Lipkin, 1999). De plus, comme nous l’avons souligné plus haut, l’apport calorique et l’apport en lipides étant très corrélés, le rôle propre des lipides est difficile à mettre en évidence. Si l’effet de la consommation de graisses totale sur le risque de cancer colorectal est peu convaincant, c’est le cholestérol et les différents types de lipides qui seraient incriminés (Lipkin, 1999). En effet, les acides gras mono-insaturés (AGMI) et poly-insaturés n-3 (AGPI n-3) pourraient avoir un rôle protecteur alors que les acides gras saturés (AGS) pourraient favoriser la cancérogenèse colorectale. Cependant, les résultats sont peu nombreux (WCRF, 1997). Concernant les adénomes, il a été suggéré que le type de graisse pourrait intervenir dans la mesure où les consommations de poisson et de volaille auraient un effet protecteur alors que consommations de charcuteries, de mouton, d’œufs, d’abats et de beurre seraient néfastes (Yoon, 2000).
Viandes : L’augmentation du risque de cancer colorectal avec une forte consommation de viande rouge a été rapportée dans des études menées pour la plupart en Amérique du Nord mais cette relation est beaucoup moins nette dans les études européennes (WCRF, 1997). Concernant les charcuteries, leur rôle éventuel pourrait être lié aux conservateurs utilisés tels que le nitrite. Le nitrite et les composés nitrés peuvent être transformés en dialkylnitrosamines qui sont des composés carcinogènes (COMA, 1998 ; Norat, 2000 ; Sugimura, 2000). Les caractéristiques et les principaux résultats des études ayant examiné l’effet de la consommation de viande sur le risque de tumeurs colorectales sont présentés en annexes 4 et 5.
Fer : De plus, le fer ingéré et non absorbé pourrait avoir un rôle dans l’activation du processus de formation de radicaux libres. Lors du métabolisme des nutriments, des radicaux libres (composés oxygénés auxquels il manque un électron) sont produits. Ces radicaux en se liant à d’autres atomes afin d’équilibrer leur charge peuvent endommager la membrane des cellules et se fixer à l’ADN, générant des mutations. Le fer libre peut agir comme un catalyseur et activer la formation de radicaux libres par la réaction de Fenton (Wurzelmann, 1996).
Modes de cuisson : Une revue récente des études ayant examiné l’effet des modes de cuisson des viandes et de la cuisson de viande bien -cuite (Norat, 2000) sur le risque de cancer colorectal a affirmé que les résultats étaient inconsistants. Cependant, plusieurs études récentes ont mis en évidence une augmentation du risque de tumeurs colorectales chez les consommateurs de viandes cuites à haute température (Le Marchand, 2001 ; Probst-Hensch, 1997 ; Sinha, 1999). La cuisson des viandes à très haute température (friture, grill) produit des amines hétérocycliques à partir de la créatinine musculaire par réaction de Maillard (Järgerstad, 1983 ; Norat, 2000) ou par pyrolyse (Norat, 2000). Elles sont ensuite métabolisées par le foie et évacuées dans l’intestin par la bile. La transformation des amines hétérocycliques en composés carcinogènes, capables de modifier l’ADN, nécessite l’intervention du cytochrome CYP1A2 et de la N-acétyltransférase (NAT2). Les gènes codant pour l’enzyme NAT2 et pour le cytochrome du CYP1A2 présentent des polymorphismes permettant de distinguer les «acétylateurs lents» et les «acétylateurs rapides». Les sujets «acétylateurs rapides» décomposent rapidement les amines hétérocycliques ce qui génère une quantité importante de métabolites au niveau du côlon. Ces derniers sont métabolisés en composés carcinogènes par des enzymes bactériennes. Ainsi, le risque de cancer colorectal serait deux fois plus élevé chez les sujets porteurs du phénotype « acétylateurs rapides » que chez les sujets « acétylateurs lents » (WCRF).

Rôle du sucre et des hydrates de carbone raffinés :
Une association positive a été trouvée entre la consommation de glucides et l’augmentation de risque d’adénome et de cancer colorectal (WCRF, 1997). Les glucides impliqués sont les glucides à index glycémique élevé tels que le sucre et les féculents issus de céréales (maïs, blé, riz) raffinées. Deux mécanismes ont été proposés. Tout d’abord, une consommation élevée de sucre entraîne une augmentation de la glycémie susceptible d’activer le processus de cancérogenèse par la voie de l’hyperinsulinémie en cas de résistance à l’insuline indiqué précédemment. Le second mécanisme implique la cuisson du sucre qui génère du 5-hydroxymethyl-2-furaldéhyde (HMF). Ce composé a été retrouvé responsable de l’initiation et de la promotion de tumeurs chez le rat (Giovannucci, 1995 ; WCRF, 1997).

Rôle protecteur des végétaux, des fibres et des folates :
Légumes et fruits : le rôle protecteur des légumes sur la cancérogenèse colorectale a été mis en évidence dans la grande majorité des études, qu’elles portent sur la survenue d’adénome ou de cancer (CNERNA, 1996 ; COMA, 1998 ; Terry, 2001 ; Voorrips, 2000 ; WCRF, 1997). Les caractéristiques et les principaux résultats des études ayant examiné l’effet de la consommation de légumes et de fruits sur le risque d’adénome et de cancer colorectal sont présentés en annexes 6 et 7.
L’effet protecteur est particulièrement net en ce qui concerne les légumes crus et les crucifères. Une méta-analyse réalisée sur les données de 6 études cas-témoins (Trock, 1990) a trouvé un odds ratio de 0,48 (IC 95% = 0,41-0,57) lié au risque de cancer colorectal pour le quartile supérieur de consommation de légumes comparé au quartile inférieur. L’effet protecteur des fruits est plus discuté.
Fibres : le rôle protecteur des végétaux est essentiellement attribué à leurs teneurs en fibres mais d’autres constituants (vitamine C, folates, caroténoïdes) pourraient également intervenir. Le rôle protecteur des fibres sur la cancérogenèse colorectale a été initialement proposé par l’observation d’une population africaine dans laquelle le cancer colorectal était peu répandu alors que la consommation de fibres y était élevée (Burkitt, 1969). Depuis, de nombreuses études ont été réalisées mais les résultats restent discordants (WCRF, 1997 ; COMA, 1998 ; Sengupta, 2001).
Les caractéristiques et les principaux résultats des études ayant examiné l’effet de l’apport en fibres sur le risque d’adénome et de cancer colorectal sont présentés en annexes 8 et 9.
Une méta-analyse de 13 études cas-témoins (Howe, 1992) a mis en évidence un odds ratio de 0,53 (IC 95% = 0,47-0,61) pour le quintile supérieur d’apport en fibres comparé au quintile inférieur. Si la majorité des études cas-témoins a mis en évidence un effet protecteur des fibres, les résultats des études de cohorte n’ont pas clairement retrouvé cette relation (Fuchs, 1999 ; Giovannucci, 1994, Heilbrun, 1989 ; Kato, 1997 ; Michels, 2000 ; Pietinen, 1999 ; Steinmetz, 1994, Voorrips, 2000).
Les résultats des études portant sur la survenue d’adénomes sont globalement en faveur d’un rôle protecteur des fibres (Sengupta, 2001) bien qu’une étude de cohorte récente (Fuchs, 1999) n’ait pas trouvé cette association.
Plusieurs mécanismes ont été évoqués pour expliquer le rôle protecteur des fibres :
Les fibres augmentent le volume fécal par leur présence d’une part et par leur capacité à retenir l’eau d’autre part. De plus une partie de ces fibres est dégradée par des bactéries de l’intestin qui prolifèrent et contribuent ainsi à l’augmentation du volume fécal dans la mesure où les produits de dégradation issus des fibres se lient à de l’eau.
Un deuxième mécanisme implique la neutralisation des acides biliaires issus de la dégradation du cholestérol par le foie. Les acides biliaires primaires sont transformés par la flore bactérienne du côlon en acides biliaires secondaires cancérigènes. Les fibres par augmentation du volume fécal diluent et neutralisent les acides biliaires.
Un troisième mécanisme implique les acides gras à courte chaîne ou AGCC (l’acétate, le propionate et le butyrate). Le butyrate peut intervenir à plusieurs niveaux :
En induisant le mécanisme d’apoptose et en réduisant la prolifération cellulaire. En effet, le butyrate peut désactiver les protéines p21 (produites par les proto-oncogèmes ras) qui interviennent dans le mécanisme de prolifération.
En induisant la différenciation, par régulation de l’expression de certains gènes.
En diminuant le pH colique ce qui entraîne l’insolubilité des acides biliaires et diminue l’activité des bactéries responsables de la transformation des acides biliaires primaires en acides biliaires secondaires.

Folates : les folates, présents majoritairement dans les légumes, présentent un effet bénéfique plus ou moins important selon les études sur le risque de cancer colorectal (Baron, 1998 ; Giovannucci, 1995 ; Giovannucci, 1998 ; SU 2000 ; Terry, 2002 ; WCRF, 1997). Cet effet serait fonction notamment des apports en méthionine et de la consommation d’alcool. L’effet délétère de l’alcool serait plus important chez les sujets dont les apports en folates et en méthionine sont faibles (Giovannucci, 1995 ; SU, 2000).
Cependant, une étude récente a montré qu’en cas de déficit en méthionine, les folates ne présentaient pas d’effet protecteur sur la cancérogenèse colorectale (Terry, 2002).
La méthionine est un acide aminé qui participe à la méthylation de l’ADN et à la synthèse des purines et pyrimidines nécessaires à la réplication de l’ADN. Elle nécessite pour sa synthèse, à partir de l’homocystéine, la présence de folates sous la forme 5-methyltetrahydrofolate. Cette forme circulante de folates est produite par action de la methylènetetrahydrofolate réductase (MTHFR). Le polymorphisme (substitution 667C ( T, ala( val) d’un gène de la MTHFR diminuerait le risque de cancer colorectal. Une méta-analyse récente des données concernant le rôle des polymorphismes dans la survenue de cancer colorectal (Houlston, 2002) a estimé, à partir des 4 études recensées, le risque de cancer colorectal à 0,77 (IC 95% = 0,64-0,93) chez les sujets présentant le génotype val/val comparés aux sujets présentant les génotypes val/ala et ala/ala.

Rôle du calcium et de la vitamine D :
L’hypothèse selon laquelle l’augmentation des apports en calcium et en vitamine D dans les régimes alimentaires occidentaux pourrait réduire le risque de cancer colorectal est ancienne (Newmark, 1984). Les résultats épidémiologiques relatifs à l’effet du calcium, de la vitamine D et plus généralement des produits laitiers sur la survenue d’adénome et cancer colorectal restent cependant hétérogènes (Lipkin, 1999 ; Martinez, 1998). Une méta-analyse récente a conclu à une absence d’effet du calcium que ce soit sur le risque d’adénome ou sur celui de cancer (Bergsma-Kadijk, 1996). Les caractéristiques et les proncipaux résultats des études ayant examiné l’effet du calcium sur le risque d’adénome et de cancer colorectal sont présentés en annexe 10 et 11.
Cependant, les études expérimentales et les essais d’interventions ont mis en évidence une réduction de la prolifération des cellules épithéliales par administration de calcium (Baron, 1999, Bostick, 1997, Rozen, 2001). L’effet du calcium sur la muqueuse intestinale est attribué à sa liaison, avec les acides biliaires, formant ainsi des complexes insolubles et réduisant ainsi leurs effets délétères. Une hypothèse a suggéré que le phosphore interviendrait dans la formation de ces complexes (Van des Meer, 1991). Des études récentes ont suggéré qu’un polymorphisme du gène codant pour le récepteur à la vitamine D (VDR) pourrait avoir une action sur le développement d’adénomes colorectaux (Ingles, 2001 ; Kim, 2001). Cependant, une autre étude a mis en évidence un rôle protecteur de la vitamine D mais aucune association avec le polymorphisme du gène du VDR (Peters, 2001).

Objectifs du travail :

Notre objectif est d’enrichir les connaissances sur la relation entre l’alimentation et la survenue d’adénome et de cancer colorectal afin d’améliorer leur prévention primaire.
De nombreuses études cas-témoins ont étudié cette relation. Ces études permettent d’obtenir des résultats plus rapidement et à moindre coût que les études prospectives. Toutefois, certaines limites intrinsèques à ce type d’enquête (biais d’information dû au recueil rétrospectif des données, de sélection due au choix des témoins par exemple) rendent nécessaire la confirmation de leurs résultats par la mise en place d’études prospectives.
Une enquête de cohorte permet que la survenue d’adénome et de cancer colorectal soit enregistrée dans une même population et ainsi d’étudier l’effet de l’alimentation à chaque étape de la séquence adénome-cancer.
En France, les seules études épidémiologiques ayant examiné le rôle de l’alimentation sur la survenue d’adénome et de cancer colorectal étaient des enquêtes cas-témoins.
L’analyse des données de l’étude E3N, enquête prospective française, est l’objet du présent travail.
Tout d’abord, nous avons cherché à identifier d’éventuels facteurs de confusion de la relation alimentation-santé. Nous avons étudié les profils alimentaires en fonction de l’âge, de la consommation d’alcool et de la région d’habitation qui sont autant de facteurs de confusion potentiels dans la relation alimentation-cancer.
L’objectif principal de notre travail a été d’étudier certains facteurs de risque d’origine alimentaire (consommations alimentaires et apports en nutriments) sur la survenue d’adénome et de cancer colorectal, ceci afin de déterminer l’étape à laquelle interviennent les différents facteurs étudiés. Le caractère prospectif des données E3N est un atout important puisqu’il permet de réduire le biais d’anamnèse fréquent dans les études cas-témoins.
Nous avons étudié les facteurs alimentaires suivants :
L’apport en éthanol et les consommations de vin et de bière.
Les consommations de viandes ainsi que le mode de cuisson.
Les apports en calcium, vitamine D, phosphore et les consommations de produits laitiers.
Les apports en fibres totales et selon leur origine et les consommations de végétaux (légumes, fruits, légumes secs, céréales et pommes de terre).

POPULATION ET METHODES :

L'étude E3N

Présentation de l'étude :
L’étude E3N (Etude Epidémiologique auprès des femmes de l’Education Nationale) est la première étude de cohorte française étudiant les facteurs de risque de cancer chez la femme. Cette étude est gérée au sein de l’unité I.N.S.E.R.M. XR 521 implantée à l’Institut Gustave Roussy.
L’étude E3N est une enquête prospective française portant sur 100 000 femmes volontaires, âgées de 40 à 65 ans à l’inclusion, vivant en France métropolitaine (Clavel-Chapelon F, 1997). Elles ont été recrutées parmi les adhérentes de la Mutuelle Générale de l’Education Nationale (M.G.E.N.). Une phase pilote, réalisée dans 3 départements (le Nord, le Pas-de-Calais et le Tarn-et-Garonne) a été initiée en janvier 1989. Le questionnaire pilote a été envoyé à toutes les femmes âgées de 40 à 65 ans de ces 3 départements. Parmi les sujets sollicités, 2720 femmes ont accepté de participé. L’étude nationale a été lancée en juin 1990.
L’objectif principal de l’enquête E3N est d’étudier les facteurs de risque de cancer chez la femme, notamment les cancers du côlon et du sein. Les principaux facteurs de risque étudiés dans l’enquête E3N concernent l’alimentation, la prise de traitements hormonaux et les facteurs reproductifs. Les informations sont recueillies par auto-questionnaires, envoyés tous les 24 mois environ. A l’heure actuelle, 7 questionnaires principaux ont été envoyés. De plus, des données biologiques (prélèvement sanguin) ont été obtenues pour 25 000 volontaires. Les échantillons sanguins sont constitués de 28 paillettes de 500 (L contenant plasma, sérum, globules rouges et couche leucoplaquettaire. Les échantillons sont actuellement conservés en azote liquide et seront décongelés à des fins d’analyse de biomarqueurs chez des sujets ayant développé une pathologie donnée au cours du suivi et chez des sujets indemnes.
L’étude E3N est la composante française de l’étude européenne EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition), coordonnée par le C.I.R.C. (Centre International de Recherche sur le Cancer, OMS, Lyon). L’étude EPIC regroupe 10 pays (Suède, Danemark, Angleterre, Pays-Bas, Allemagne, France, Italie, Espagne, Grèce et Norvège) soit environ 500 000 participants (Riboli E, 1997).

Historique de l’étude E3N :
Le premier questionnaire (Q1), dérivé du questionnaire de la phase pilote (Q0), a été envoyé à 494458 femmes en juin 1990. Il incluait des questions sur les caractéristiques staturo-pondérales (anthropométriques) à différentes périodes de la vie, l’activité physique, le niveau d’études et l’activité professionnelle, la vie reproductive, la consommation de tabac et l’état de santé (antécédents personnels médicaux et chirurgicaux, prise de médicaments, antécédents familiaux de cancer). Les participantes incluses dans l’étude E3N sont les femmes qui ont retourné le premier questionnaire (Q1 ou Q0) accompagné d'un accord de participation signé soit 98997 femmes avant la fin de la période d’inclusion fixée arbitrairement à novembre 1991.
Le second questionnaire, Q2 (envoyé en janvier 1992), portait sur l’historique détaillé des 12 premières grossesses, la stérilité et la prise de traitements hormonaux, de contraceptifs oraux ou de traitements substitutifs de la ménopause. Il a été adressé aux femmes ayant répondu au premier questionnaire. Après un envoi et deux relances, une seconde version simplifiée (Q2S) a été envoyée aux femmes n’ayant pas répondu à Q2. Les femmes ayant déclaré être atteintes de stérilité ont reçu un questionnaire détaillé (Q2inf).
Les consommations alimentaires ont été enregistrées dans le troisième questionnaire (Q3) envoyé aux répondantes du questionnaire Q2. Après un envoi (93056 sujets) et deux relances, 76172 questionnaires alimentaires ont été retournés.
Le quatrième questionnaire Q4 (décembre 1994) a été envoyé aux répondantes du questionnaire Q3 et une relance unique a été effectuée. Il comportait des questions sur les mesures anthropométriques.
Le cinquième, le sixième et le septième questionnaires ont été envoyés à la toutes les femmes ayant répondu au 1er questionnaire. Deux relances ont été envoyées pour les 5e et 6e questionnaires. La réception du 7e questionnaire est en cours. Ils traitaient de questions générales et permettaient une mise à jour ou une vérification des données recueillies auparavant (date de naissance, poids, suivi de l’état de santé, consommation de tabac, prise de suppléments vitaminiques, prise de traitements hormonaux substitutifs et statut ménopausique).
Chaque questionnaire permettait en outre un suivi de l’état de santé et une mise à jour de certaines données susceptibles d’avoir d'évolué telles que la consommation de tabac, le statut ménopausique, etc.
Le taux de réponses à chaque questionnaire est indiqué dans le tableau 1. Les questionnaires Q0, Q1 et Q2 ont été saisis par lecture optique. La saisie de Q3 a été réalisée manuellement. Les questionnaires Q4, Q5 et Q6 ont été scannés par lecture automatisée avec reconnaissance de caractères.

Les données alimentaires :

Le questionnaire alimentaire :
Le questionnaire alimentaire a été mis au point par l’équipe et adressé aux femmes de l’étude afin de décrire les habitudes alimentaires. C’est un questionnaire semi-quantitatif d’histoire alimentaire. Il est structuré en deux parties (cf. exemple en annexe 12a).
La première partie, quantitative, décrit les fréquences de consommations alimentaires au cours des 8 repas de la journée (réveil et petit déjeuner, collation de la matinée, apéritif avant le déjeuner, repas de midi, collation de l’après-midi, apéritif avant le dîner, repas du soir, collation après dîner) pour 66 aliments (salade par exemple) ou groupes d’aliments (viande par exemple). Pour chaque aliment, la fréquence de consommation (jamais ou moins d’une fois par mois, 1 à 3 fois par mois, 1 à 7 fois par semaine) et la quantité consommée sont renseignées. Les quantités consommées sont estimées soit en unité standard soit à l’aide d’un livret de photos en couleurs. Le livret de photos permet l’estimation des portions pour 67 aliments ou groupe d’aliments représentés par 3 photographies de tailles de portion différentes permettant le codage en 7 modalités (voir Annexe 12b).
La seconde partie du questionnaire est qualitative  ; elle permet de détailler la consommation d’aliments particuliers au sein des groupes d’aliments cités dans la première partie du questionnaire (légumes cuits, crudités, fruits, viandes, poissons et produits laitiers). Dans le groupe viande par exemple, les aliments détaillés sont le veau, le bœuf, le cheval, le porc, le mouton et les volailles. Pour chaque aliment, le sujet devait caractériser sa fréquence de consommation selon les modalités : « 0 », « + », « ++ » et « +++ » supposées représenter « jamais ou moins d’une fois par mois » (zéro), « le moins fréquemment » (1 croix), « le plus fréquemment » (3 croix) et « autre » (2 croix). Ces données de fréquence étaient également demandées pour les modes de cuisson des viandes (à la poêle, au four, en cocotte, au grill) et des poissons (court-bouillon, four, grillé, pané ou frit, autre). Les modalités « 0 », « + », « ++ » et « +++ » des tableaux qualitatifs étaient affectées d’un poids (0, 1, 2 et 3) afin de permettre le calcul d’un score. La contribution de chaque ligne était égale au rapport entre le score de la ligne et le score total du tableau. Ainsi, nous obtenions une fréquence pour chaque item du tableau.
En outre, certaines questions spécifiques portaient sur l’utilisation de matières grasses (assaisonnement, type de matière grasse, ajout avant ou après la cuisson), l’ajout de sucre et/ou de lait pour les boissons chaudes, l’utilisation de sel et d’épices.
Des coefficients de pondération ont été calculés à partir des préférences déclarées dans la deuxième partie du questionnaire puis appliqués aux consommations des groupes d’aliments cités dans la première partie du questionnaire. Ces pondérations permettaient ainsi de connaître les consommations journalières moyennes pour 208 items différents.
Ces 208 items sont rassemblés en 16 groupes qui ont été mis en place par le CIRC plus un groupe « divers » (qui concerne pour la population française la seule consommation d’édulcorant). Les items du questionnaire alimentaire et leur correspondance dans la classification EPIC sont présentés en annexe 13. L’annexe 14 présente le détail de la classification utilisée au sein de l’étude EPIC qui a été mise en place par le CIRC.

Validité et reproductibilité du questionnaire alimentaire :
Une étude a été initiée, préalablement à l’envoi du questionnaire alimentaire (en 1990), afin de mesurer la validité et la reproductibilité du questionnaire alimentaire. La validation du questionnaire a été testée en comparant les données alimentaires recueillies au moyen d’une méthode de référence, à celles obtenues par le questionnaire. La reproductibilité du questionnaire a été testée en comparant deux questionnaires remplis par un même sujet à un an d’intervalle.
Cette étude a été réalisée auprès de femmes volontaires, employées de l’Institut Gustave Roussy (Villejuif) et représentatives de l’étude E3N en terme d’âge. Parmi les 784 femmes contactées, 123 ont accepté de participer à l’étude. Au cours de l’étude, 1 femme est décédée, 1 femme a déménagé et 2 femmes se sont désistées ce qui a permis de réaliser l’étude de validation sur un échantillon de 119 sujets. Ces femmes étaient âgées de 45 ans en moyenne et représentaient diverses professions (médecins, infirmières, techniciennes, chercheurs, personnel administratif).
La méthode de référence utilisée pour la validation du questionnaire était l’interview, effectué par une diététicienne, de l’alimentation des 24 heures précédentes, appelé rappel de 24h. Les rappels de 24 heures ont été effectués au cours de l’année de l’étude, à raison de un par mois et à des jours différents, permettant de représenter l’alimentation de toute la semaine et de toutes les saisons. Chaque sujet a été suivi par la même diététicienne au cours de toute l’étude. Les femmes ne savaient pas à l’avance qu’elles allaient être interrogées excepté pour le rappel du vendredi qui était effectué le samedi par téléphone et pour lequel les femmes étaient averties à l’avance. Les rappels du samedi et du dimanche étaient effectués le lundi. En raison de données manquantes, 4 questionnaires du 1er remplissage et 11 du 2nd remplissage ont été éliminés de l’étude. Les données recueillies au cours du 1er remplissage du questionnaire ont été comparées à la moyenne de 12 rappels de 24-heures afin de tester la validité du questionnaire. Le questionnaire alimentaire à valider a été rempli 2 fois, à 1 an d’intervalle afin de tester la reproductibilité de la méthode de recueil.
En raison d’absence ou de congés, certains sujets n’ont fait l’objet que de 11 (27%), 10 (6%) ou 9 (2%) rappels de 24-heures. L’estimation de la taille des portions consommées était facilitée par l’utilisation d’un cahier photo présentant 3 à 10 tailles de portion pour 42 aliments. La reproductibilité du questionnaire a été testée par le calcul des coefficients de corrélation des consommations alimentaires et des apports en nutriments entre les deux questionnaires. La validité du questionnaire a été estimée par le calcul des coefficients de corrélation (coefficient de Spearman pour les aliments et coefficient de Pearson pour les nutriments) entre le 1er questionnaire et la moyenne des rappels de 24-heures (annexes 15 et 16).
Cette étude a permis de mettre en évidence une reproductibilité satisfaisante et analogue à celle indiquée dans la littérature (Van Liere, 1997). Les coefficients de corrélation variaient de 0,40 (sauces et assaisonnement) à 0,74 (matières grasses) pour les aliments et de 0,54 (vitamine E) à 0,75 (calcium) pour les nutriments. Les coefficients de corrélation concernant la validité du questionnaire s’échelonnaient de 0,12 (sauces et assaisonnement) à 0,71 (boissons alcoolisées) pour les aliments et de 0,28 (fer) à 0,63 (alcool et carotène) pour les nutriments. Une autre méthode d’estimation de la validité a été utilisée. Elle consiste à classer les sujets en quintiles d’apport ou de consommation et s’intéresser à la proportion de sujets appartenant au même quintile ou au quintile adjacent pour le questionnaire alimentaire et les rappels de 24-heures. Ainsi, 76% des sujets étaient classés dans le même quintile (ou quintile adjacent) pour les consommations alimentaires et 72% des sujets pour les apports en nutriments, ce qui révèle une erreur faible de classification. (cf. en annexe 15). L’étude de validation a permis de montrer que le questionnaire mis au point pour l’étude E3N était apte à classer correctement les individus selon leurs consommations d’aliments et selon leurs apports en nutriments.

Validité du cahier de photographies :
Le livret de photographies, facilitant l’estimation des portions consommées, a été également validé avant son envoi à l’ensemble de la cohorte. L’objectif de cette étude était d’apprécier la perception des portions d’aliments à partir de photographies c’est-à-dire identifier si les erreurs potentielles d’estimation étaient liées à une mauvaise représentation des portions consommées par la photo ou à la sur- ou sous-déclaration du sujet.
Cette étude a été réalisée au près de 270 femmes volontaires de l’Institut Gustave Roussy. Les sujets devaient estimer, pour 45 aliments fréquemment consommés en France, la taille de la portion qui leur était présentée parmi 7 modalités établies à partir des 3 photographies présentées (plus petite que A, égale à A, entre A et B, égale à B, entre B et C, égale à C et plus grand que C). Les différences entre le poids réel et le poids estimé d’après photographie ont été calculées pour chacun des aliments et testées statistiquement. Les résultats de cette étude sont les suivants (Lucas, 1995) :
3 aliments (jambon, pâtes, quiche) n’ont montré aucune différence significative.
22 aliments présentaient des erreurs pour les modalités extrêmes (petite et grande tailles).
11 aliments étaient sous-estimés, c’est-à-dire qu’ils présentaient des erreurs d’estimation pour les « grande » et « moyenne » portions alors que la « petite » portion était correctement estimée.
9 aliments étaient surestimés, c’est-à-dire qu’ils présentaient des erreurs d’estimation pour les « petite » et « moyenne » portions alors que la « grande » portion était correctement estimée.
Ainsi, pour le total des 135 portions présentées aux sujets (les femmes n’ayant pas toutes les portions à estimer pour chaque aliment), 83% présentaient une erreur d’estimation de moins de 25% et plus de la moitié des portions présentait une erreur de seulement moins de 10%. Aucune erreur n’a été reliée spécifiquement à un type d’aliment. Le cahier de photographies est donc recommandé pour optimiser l’évaluation des portions consommées lorsque les portions représentées couvrent les quantités habituellement consommées. A la suite de cette étude, quelques photographies ont été modifiées.

L'étude de calibration :
L’étude EPIC a pour but d’étudier les facteurs alimentaires et nutritionnels de cancer à partir des données recueillis prospectivement dans 10 pays européens. L’un des avantages principaux de l’étude EPIC est d’être une étude multicentrique et donc de permettre d’analyser des habitudes alimentaires très hétérogènes. Cependant, les méthodes de recueil des données sont très différentes puisque chaque centre EPIC a développé son propre questionnaire.

Les données alimentaires européennes ne sont donc pas directement comparables. Un protocole de calibration a été mis en place pour tous les pays participants à l’étude EPIC (Kaaks, 1995) afin de mesurer les erreurs systématiques (sous- ou sur-estimations) intrinsèques à la structure de chaque questionnaire et de les prendre en compte dans l’estimation des consommations des sujets. Le choix de la méthode de référence s’est porté sur un rappel de 24 heures standardisé. L’informatisation mettait en œuvre un logiciel (EPIC-soft), développé spécifiquement par les chercheurs du CIRC pour l’étude de calibration, permettant un recueil exhaustif et standardisé des consommations alimentaires.
Au sein de l’étude E3N-EPIC, la sélection des sujets participant à l’étude de calibration a été effectuée par le tirage au sort d’un échantillon de 10% (6456 sujets) des femmes ayant répondu au questionnaire alimentaire. Les sujets étaient répartis dans 7 régions afin de représenter la diversité des habitudes alimentaires et avaient été sélectionnés en tenant compte de leur âge et de leur répartition géographique. Parmi les femmes sélectionnées, 77% ont accepté de participer à l’étude de calibration soit 3761 femmes: les participantes et les non-participantes diffèrent quant au niveau d’études (niveau plus élevé chez les participantes). Seules les consommations d’œufs et de légumes étaient plus élevées chez les participantes. Aucune autre différence significative n’a été observée.
Dans le présent travail, l’étude de calibration a permis d’obtenir, pour un échantillon représentatif de la population E3N-EPIC, un descriptif très détaillé des consommations alimentaires. Ces données ont été utilisées dans la constitution de la table de composition alimentaire (cf. paragraphe suivant).

Calcul des apports en nutriments :
Les consommations alimentaires ont été converties en nutriments à l’aide d’une table de composition alimentaire. La conversion en nutriments, au sein de l’étude E3N, a été réalisée à partir de la table de composition alimentaire du CIQUAL
Certains aliments du questionnaire correspondaient à plusieurs items de la table du CIQUAL (par exemple steak du filet ou du faux-filet pour la viande de bœuf, cuisse, aile ou blanc pour les volailles). Nous avons utilisé les rappels de 24h de l’étude de calibration, qui contenaient ce niveau de détail, afin de calculer les fréquences de consommations pour chacun des items disponibles dans la table de composition du CIQUAL. A partir de ces fréquences, des coefficients de pondérations ont été appliqués aux compositions disponibles afin d’obtenir une composition moyenne pour l’aliment cité dans le questionnaire alimentaire. Par exemple, la composition de la viande bœuf du questionnaire alimentaire a été calculée à partir des items du CIQUAL : faux-filet grillé, bifteck grillé, steak haché 5% MG cru, steak haché 5% MG cuit, steak haché 15% MG cuit, rosbif rôti et bœuf à pot-au-feu cuit, affectés respectivement des poids 0,310, 0,266, 0,013, 0,005, 0,247, 0,127, 0,031 correspondant aux fréquences de consommations de ces produits déclarées dans l’étude de calibration. La mise en place de cette table de composition à nécessité le travail d’un statisticien pendant 9 mois.
Cependant, les compositions de certains aliments ne sont pas disponibles pour tous les nutriments. Les valeurs manquantes induisent donc une sous-estimation des apports journaliers. Cette sous-estimation est vraisemblablement minime dans la mesure où les aliments pour lesquels une analyse biochimique, pour un nutriment donné, a été faite ont été choisis par les responsables du CIQUAL de façon pertinente. Le CIQUAL détermine un aliment donné, une note (A, B, C ou D) ou index de qualité pour chaque nutriment dosé.
Les apports journaliers en nutriments disponibles concernent : l'apport énergétique total, les glucides, les protides, les lipides, le cholestérol, les acides gras saturés (AGS), monoinsaturés (AGMI) et polyinsaturés (AGPI), l’amidon, le sucre, l’éthanol, les fibres, les vitamines B1, B5, B6, B12, C, D, E, PP, les carotènes, le rétinol, le calcium, le fer, le potassium, le phosphore, le sodium, le magnésium, le cuivre, le sélénium, le zinc, l’iode les folates et un certain nombre d’acides gras.

Les données non-alimentaires :

Les autres données utilisées, notamment les facteurs de risque potentiels d’adénome et de cancer colorectal, ont été sélectionnées parmi les variables recueillies dans les différents questionnaires.
Données anthropométriques : le poids est demandé dans chaque questionnaire et la taille était demandée dans les 1er et 4e questionnaires. Nous avons utilisé la taille déclarée dans le premier questionnaire et à défaut la taille déclarée dans le questionnaire 4. Nous avons utilisé en priorité le poids déclaré dans le questionnaire alimentaire puis en cas de valeur manquante le poids du questionnaire le plus proche du questionnaire alimentaire. A partir de ces données, nous avons calculé l’indice de masse corporelle (poids en kg divisé par le carré de la taille en mètres).
Consommation de tabac : le statut tabagique est renseigné dans chaque questionnaire. Nous avons utilisé la consommation de tabac déclarée dans le questionnaire alimentaire.
Antécédents personnels et familiaux de pathologies colorectales : les antécédents familiaux de cancer colorectal ont été recueillis dans le 1er et le 6e questionnaire et les antécédents personnels de pathologie ont été recueillis dans chaque questionnaire. Nous avons retenu les antécédents de cancer colorectal chez le père et la mère, les frères et sœurs ainsi que les antécédents personnels de pathologies du côlon (polypose adénomateuse familiale, maladie de Crohn et rectocolite ulcéro-hémorragique).
Caractéristiques socio-démographiques : elles proviennent de différents questionnaires. Le niveau d’études des femmes était renseigné dans le premier questionnaire et se déclinait en 6 modalités : « pas d’études », « certificat d’études », « BEPC ou CAP », « BAC à BAC+2 », « BAC+3 ou BAC+4 », « au moins BAC+5 ». Le statut marital et le nombre d’enfant étaient renseignés dans le 1er et le 2e questionnaires.
La région d’habitation lors du recueil des données alimentaires : afin de déterminer la région d’habitation, nous avons utilisé le code postal des femmes lors du remplissage du questionnaire alimentaire. Les femmes habitant en Corse ou dans les DOM-TOM lors du recueil des données alimentaires étaient très peu nombreuses. En effet, les femmes incluses dans l’étude E3N en 1990 habitaient en France métropolitaine à l’exclusion de la Corse. Les sujets résidant en Corse ou dans les DOM-TOM étaient des sujets qui avaient déménagé entre l’inclusion dans l’étude et le recueil des données alimentaires. Elles ne pouvaient donc constituer une classe à elles seules, c’est pourquoi nous les avons incluses dans la dernière région métropolitaine continentale dans laquelle elles avaient habité en supposant que leurs habitudes alimentaires avaient peu changé depuis leur déménagement.
Activité physique : les questions relatives à l’activité physique ont été posées dans le 1er, le 3e, le 5e et le 7e questionnaire. Une variable a été construite à partir des données recueillies dans le questionnaire alimentaire. Les sujets devaient renseigner le nombre d’heures par semaine qu’elles consacraient, en été et en hiver, à la marche, à la pratique de la bicyclette, du jardinage, du bricolage et d’une activité sportive de loisir. A partir des ces variables, une échelle de dépense énergétique par activité (James, 1990) a été utilisée afin de créer une variable estimant la dépense énergétique globale pour ces activités (Kcal/semaine). Cette variable a été mise au point par un autre doctorant de l’équipe.

Populations d’étude :

Polypes, adénomes :
Partant du principe que les sujets savent si un polype leur a été enlevé mais qu’ils ne connaissent pas précisément l’histologie, c’est la notion de polype et non d’adénome qui était enregistrée dans les questionnaires. La question posée concernant la découverte d’un polype était formulée ainsi :

Ensuite, le recueil des comptes-rendus anatomo-pathologique permettait de vérifier la déclaration des sujets et de déterminer la nature du polype : hyperplasique ou adénomateux. Ce recueil a été mis en place en août 1999 pour les 1932 sujets ayant déclaré un polype. Les comptes-rendus ont été obtenus des femmes elles-mêmes ou du médecin dont elles nous avaient donné l’adresse (dans le questionnaire ou en réponse à notre demande).
Les comptes-rendus nous ont en outre permis de connaître la localisation de l’adénome, le grade de la dysplasie éventuelle, la taille de la tumeur, le caractère tubuleux, tubulo-villeux ou villeux. Chez les sujets ayant présenté plusieurs adénomes lors de l’examen, la tumeur dont le stade était le plus avancé a été prise en compte. Ainsi, le caractère villeux (réciproquement tubulo-villeux) était considéré plus avancé que tubulo-villeux (réciproquement tubuleux). Il en était de même pour le stade de dysplasie.
Tous les polypes déclarés après le remplissage du questionnaire alimentaire, c’est-à-dire dans les questionnaires Q4 et/ou Q5, ont été considérés comme des cas potentiels d'adénome.
Nous avons étudié la relation entre les consommations alimentaires ou les apports en nutriments et la survenue d’adénome ultérieure au recueil des données alimentaires. La date de début de suivi correspond au moment de la mesure de l’exposition, c’est-à-dire à la date de remplissage du questionnaire alimentaire.
Nous avons fixé la date de point au 31 décembre 1997, date d’envoi du dernier questionnaire dans lequel nous avons recueilli les cas potentiels d’adénome (Q5).
Pour les femmes développant un adénome, le temps de participation durait jusqu’à la date de diagnostic de l’adénome. Pour les femmes indemnes d’adénome, le suivi s’arrêtait à la date de point.
L’histologie des polypes déclarés est présentée dans le tableau 2.
Les non-cas (population de référence) étaient les femmes indemnes d’adénome à la date de point. Si elles avaient eu une ou plusieurs coloscopies durant le suivi, celles-ci devaient être déclarées normales et pour s’assurer de l’absence de survenue d’un adénome entre la date de remplissage du dernier questionnaire et la date de fin de suivi, elles devaient de plus avoir déclaré une coloscopie normale dans le questionnaire postérieur à la date de point.
Nous avons exclu de la population étudiée (cas et non-cas) les sujets ayant eu une maladie inflammatoire du côlon (rectocolite ulcéro-hémorragique ou maladie de Crohn) ou une polypose, ainsi que les sujets ayant eu un cancer autre qu’un carcinome baso-cellulaire au cours de la période de suivi.
Parmi les 969 cas d’adénomes, ont été exclus :
38 cas présentant un cancer avant la survenue d’adénome.
377 cas présentant un adénome antérieur au recueil des données alimentaires.
9 cas présentant un adénome ultérieur à la date de point de l’étude..
13 cas ayant un adénome de dysplasie sévère.
3 cas atteints de maladie de Crohn.
8 cas atteints de polypose.
4 cas atteints de rectocolite.

Finalement, 517 cas d’adénome et 4695 sujets indemnes ont été retenus dans l’analyse.

Cancers :
La notion de cancer est enregistrée à partir de :
la déclaration spontanée des femmes au cours du remplissage des questionnaires.
la recherche des motifs d’hospitalisation. La MGEN fournit tous les 3 mois, pour l’ensemble des sujets, les dates de début et de fin d’hospitalisation (s) éventuelle (s) ainsi que le code l’établissement concerné. Les DIM (Départements de l’Information Médicale) des hôpitaux sont contactés afin d’obtenir le motif d’hospitalisation pour les sujets non-répondants.
par identification de la cause du décès. Le décès est déclaré à l’équipe E3N par la MGEN, par un proche de la femme décédée ou par les services postaux. La mairie de naissance, à la demande de l’équipe E3N, fournit le lieu et la date du décès. Les dates et lieux de naissance et de décès sont alors adressés au Service d’information des causes médicales de décès de l’INSERM. Par appariement des dates et lieux de naissance et de décès avec l’ensemble des causes de décès, le service commun est en mesure de nous fournir la cause de décès. Ainsi, 95% des causes de décès sont identifiées.
L’authentification du cancer est réalisée grâce aux comptes-rendus anatomo-pathologiques. L’obtention des comptes-rendus anatomo-pathologiques est un travail réalisé de façon permanente au sein de l’équipe E3N. Les comptes-rendus permettent de connaître la date de diagnostic, la localisation de la tumeur, le grade de différenciation, le caractère de la tumeur (tumeur maligne primitive, tumeur bénigne, métastase etc.), le type de tumeur (adénocarcinome de type intestinal, mucinoïde etc.) et l’envahissement de la tumeur (TNM et stade de « Dukes »).
Notre étude a porté sur les cas de cancers survenus entre le recueil des données alimentaires (3e questionnaire) et le 6e questionnaire envoyé en juin 2000. Au total, 332 cas de cancers colorectaux ont été déclarés. Parmi ceux-ci 325 cas ont été confirmés histologiquement.
Les non cas sont les sujets indemnes de cancer (colorectal et autres localisations excepté les carcinomes baso-cellulaires ) à la date de point. De plus, ils ne devaient pas avoir déclaré de maladie inflammatoire du côlon (maladie de Crohn ou rectocolite ulcéro-hémorragique) ou polypose adénomateuse familiale.
Les cas de cancer inclus dans l’analyse sont ceux qui sont confirmés histologiquement.
Concernant la survenue de cancer colorectal, nous avons fixé la date de point au 28 juin 2000, date d’envoi du 6e questionnaire afin de nous assurer que les premières répondantes au questionnaire n’avaient pas développé un cancer dans l’intervalle de temps qui séparait leur réponse de celle des sujets ayant répondu plus tardivement.

Pour les femmes ayant indiqué la survenue d’un cancer colorectal, le temps de participation durait jusqu’à la date de diagnostic.
Plusieurs éventualités étaient possibles concernant les femmes indemnes de cancer à la date de point :
en cas de réponse au 6e questionnaire, le suivi s’arrêtait à la date point (n=60171).
en cas de décès, le suivi s’arrêtait à la date du décès (n=413 femmes non décédées d’un cancer).
En cas de non-réponse au 6e questionnaire, comme indiqué plus haut, nous recherchions des données sur d’éventuelles hospitalisations auprès de la MGEN et en cas d’hospitalisation, nous en vérifions la raison auprès des DIM :
Si aucune hospitalisation n’avait été enregistrée par la MGEN la fin du suivi était fixée à la date de point car elle était antérieure à la date de croisement avec le fichier MGEN (n=4258).
En cas d’absence d’information de la part de la MGEN ou en cas d’hospitalisation dont la raison était inconnue, le suivi s’arrêtait à la date du dernier questionnaire complété : Q4 (n= 16) ou Q5 (n=79).

Parmi les 325 cas de cancers confirmés, certains sujets ont été exclus :
5 cas de cancers n’étaient pas des tumeurs primitives.
134 cas sont survenus antérieurement au questionnaire alimentaire
11 cas sont survenus après la date de point
2 sujets présentaient une maladie inflammatoire du côlon, lors de l’inclusion.

Finalement, 173 cas de cancer et 64937 sujets indemnes ont été retenus dans l’analyse.

Méthodes statistiques :

Critères d’inclusion et caractéristiques de la population E3N :
Les femmes incluses dans la population E3N-EPIC devaient satisfaire plusieurs critères :
Age à l’inclusion entre 40 et 65 ans et ayant des données alimentaires, c’est-à-dire ayant rempli le questionnaire alimentaire.
Ratio apports/besoins énergétiques acceptable : conformément aux critères utilisés au sein de l’étude EPIC, nous avons effectué le calcul du ratio entre l’énergie consommée et les besoins en énergie (EI (100/ER : energy intake ( 100 / energy required) afin d'éliminer les femmes ayant un apport calorique trop faible ou trop élevé par rapport à leurs besoins. Le CIRC a opté pour l'élimination de 2% des sujets c’est-à-dire les sujets dont le rapport
EI (100/ER se situe dans le 1% inférieur ou au-dessus de 99%.
Les besoins en énergie (ER) sont estimés par la formule suivante (FA0, 1985) :
ER=1,55 ( métabolisme de base (Kcal)

Le métabolisme de base est évalué à partir du poids (Kg), de la taille (m) et de l’âge (années). Les formules sont les suivantes (FA0, 1986) :
Femmes de moins de 31 ans : (poids ( 13,3) + (taille ( 334) + 35.
Femmes de 31 à 60 ans : (poids ( 8,7) + (taille ( (- 25)) + 865.
Femme de plus de 60 ans : (poids ( 9,2) + (taille ( 637) – 302
L’énergie consommée (EI) est estimée par le questionnaire alimentaire.
Après élimination des questionnaires inexploitables (réponse aux fréquences par une croix au lieu d’un chiffre, n=2050), des doublons (n=46), les données de 74532 questionnaires sont considérées comme exploitables. Parmi ceux-ci, 8 dont aucune consommation n’était renseignée et 1454 dont le ratio EI (100/ER était extrême ont été éliminés. La population E3N ayant des données alimentaires exploitables comptait donc 73070 sujets.
Nous avons utilisé les statistiques usuelles simples (moyenne, médiane, écart-type, percentiles etc.) afin de décrire les caractéristiques de la cohorte et des populations d’étude. Pour l’étude des relations entre les variables, nous avons utilisé le calcul de corrélation, l’analyse de variance ainsi que les méthodes de comparaison telles que le test de Student et le test du (2.

Description des données alimentaires et analyse exploratoire :
L’analyse descriptive des données alimentaires a été réalisée à l’aide de statistiques usuelles simples telles que moyenne, médiane, écart-type, percentiles et calcul de corrélations entre les consommations (coefficient de corrélation de Pearson).
Ensuite, nous avons employé des méthodes de discrimination afin d’étudier certaines caractéristiques individuelles susceptibles d’avoir un effet sur les habitudes alimentaires des sujets.
Plusieurs études ont été réalisées afin de mettre en évidence des profils alimentaires selon certaines caractéristiques individuelles (âge, consommation d’alcool, régions d’habitation). Le nombre de variables alimentaires étant élevé, les profils de consommations alimentaires ont été explorés au moyen de méthodes descriptives discriminantes. Les profils ont ensuite été décrits en terme de rapport de sur ou de sous consommations par rapport à la moyenne de toute la population E3N.

Analyse discriminante et réduction d’information :
Ces analyses ont été réalisées à l’aide de deux techniques employées successivement : dans un premier temps nous avons effectué une sélection des variables pertinentes et dans un second temps nous les avons analysées afin de définir des profils alimentaires.
La sélection des variables alimentaires pertinentes a été réalisée par une méthode discriminante pas à pas basée sur l’analyse de covariance. A chaque introduction d’une nouvelle variable dans le modèle, les variables préalablement sélectionnées sont considérées comme des covariables. Deux critères sont utilisés pour conserver ou rejeter la variable d’intérêt :
La significativité du test de Fisher associé au modèle d’analyse de covariance expliquant la variable d’intérêt par la variable de classe et les covariables (variables sélectionnées antérieurement).
Le carré du coefficient de corrélation partielle du modèle d’analyse de variance expliquant la variable d’intérêt par la variable de classe.
A chaque étape, la variable du modèle considéré qui contribue le moins au pouvoir discriminant est testée, si elle ne satisfait pas les critères d’inclusion dans le modèle elle est exclue. A l’opposé, si elle satisfait ces critères, la variable qui contribue le plus au pouvoir discriminant parmi les variables non encore testées est incluse.
La réduction du nombre de variables est effectuée au moyen d’une analyse canonique discriminante (encore appelée analyse factorielle discriminante) d’aliments caractéristiques des classes à décrire. Cette méthode est une technique de réduction des données liée à l’analyse en composantes principales et aux corrélations canoniques. Le principe de la méthode est le suivant :
Les individus notés n sont caractérisés par une variable de classe q (qualitative) prenant Q modalités et un ensemble P de variables quantitatives (ici, les consommations alimentaires). Les Q classes sont disjointes. Il est donc théoriquement possible de visualiser les n sujets dans un espace à P dimensions :  EMBED Equation.3 . L’objectif est de trouver des combinaisons linéaires des variables quantitatives permettant de séparer au mieux, en projection sur les nouveaux axes, les q classes de sujets c’est-à-dire maximiser la variance interclasse.
Les valeurs prises par les P variables centrées par les n individus sont notés X1, X2, …Xj… Xp et chaque individu est muni d’un poids pi >0 tel que  EMBED Equation.3 . Chaque observation est caractérisée par le vecteur ( EMBED Equation.3 ). Les centres de gravité de chacune des classes sont notés : EMBED Equation.3 et leur poid est noté  EMBED Equation.3 tel que  EMBED Equation.3 . L’algorithme est le suivant :
Etape initiale :
Soit le nouveau caractère c, combinaison linéaire des P variables initiales et u le vecteur.
Notons c sous la forme c=Xu et sa variance est égale à ||c||2 = 2 cDc =  EMBED Equation.3 u EMBED Equation.3 XDXu= 2 uVu.
La nouvelle variable c est appelée première variable canonique.
La matrice de variance totale des données initiales est notée : V =  EMBED Equation.3 XDX où X est le tableau à n lignes et P colonnes des données centrées, tX est la matrice transposée de X et D la matrice (d’ordre i) des poids pq.
La matrice de variance intraclasse est notée :  EMBED Equation.3  où Wq est la matrice de variance des P variables calculée sur les individus de la q-ième classe.
La matrice de variance interclasse des P caractères, calculée sur le nuage des Q centres de gravité munis de leur poids respectif, est notée B. La variance totale s’écrit donc V= W+B.
La variance du caractère c devient : ||c||2 = 2 uVu =  EMBED Equation.3 uWu +  EMBED Equation.3 uBu.
 EMBED Equation.3 est la variance interclasse qui représente la dispersion des centres de gravité autour de l origine.
 EMBED Equation.3 uWu est la variance intraclasse qui représente la dispersion des individus d’une classe autour de leur centre de gravité respectif.
Le caractère c est considéré comme parfaitement discriminant si il prend la même valeur pour tous les individus d’une classe et des valeurs différentes sur des individus de classes distinctes. Dans ce cas  EMBED Equation.3 uWu = 0 c’est-à-dire que  EMBED Equation.3 uVu = EMBED Equation.3 uBu.
Rechercher le meilleur caractère discriminant revient donc à maximiser la variance interclasse ou à maximiser le rapport :  EMBED Equation.3  (0( EMBED Equation.3 (1) ou encore à maximiser le coefficient de corrélation multiple entre q et Xu (ce coefficient est appelé premier coefficient de corrélation canonique).

D où u vérifie  EMBED Equation.3 2 = 2 ( EMBED Equation.3 uVu ) Bu -2 ( EMBED Equation.3 uBu ) Vu = 0 soit V-1Bu= EMBED Equation.3 u tel que u soit un vecteur propre de V-1B et sa valeur propre  EMBED Equation.3 doit être maximum. Les solutions de ce système sont les vecteurs ou facteurs discriminants u1, u2, …, uQ-1 associés aux valeurs propres  EMBED Equation.3 ,  EMBED Equation.3 , …,  EMBED Equation.3  rangées par ordre décroissant.

Etapes suivantes :
L’étape 1 est réitérée Q-1 fois. A chaque étape, la variable canonique doit être non corrélée aux variables canoniques construites antérieurement et répondre au critère  EMBED Equation.3  maximum.
Finalement, nous obtenons un nombre limité (nombre initial de classes –1) de facteurs qui sont des combinaisons linéaires des variables initiales. La représentation graphique des consommations alimentaires (variables initiales) dans le plan des facteurs permet de grouper ou d’opposer des aliments typiques des classes étudiées. Concernant l’étude des habitudes alimentaires selon la région d’habitation, nous avons utilisé cette méthode afin de réduire l’information.

Analyse en Cluster :
A l’occasion de la description des habitudes alimentaires, une méthode de classification a été utilisée afin de regrouper les régions administratives en groupes homogènes sur le plan de leurs consommations permettant ainsi d’effectuer un découpage en « régions alimentaires ». L’analyse discriminante réalisée en amont permet de réduire le nombre de variables décrivant les classes et de ne prendre en compte que les composantes alimentaires effectivement différentes entre les classes. Nous avons utilisé une méthode de classification ascendante hiérarchique car elle ne nécessite pas la connaissance a priori du nombre de classes.
L’algorithme de regroupement est le suivant : au départ, les classes sont distinctes puis les deux classes les plus proches sont agrégées en une nouvelle classe qui se substitue aux deux anciennes. Ce processus d’agrégation est réitéré jusqu’à l’obtention d’une classe unique. Le regroupement des classes est effectué par la méthode de « l’inertie » c’est-à-dire le calcul du minimum de variance intraclasse. Ce processus permet d’établir un arbre de classification et de définir des groupes dont le nombre dépend du niveau de précision désiré.

Modélisation de l’effet de l’alimentation sur la survenue de pathologies colorectales :
Modèle de Cox :
Nous avons utilisé le modèle semi-paramétrique de Cox (Cox, 1972). Il permet de mesurer la relation entre le risque (ou incidence) instantané associé à la survenue d’un événement, noté  EMBED Equation.3 , et des variables Ji qui sont des facteurs de risque ou d’ajustement. L’événement considéré peut être le décès (analyse de mortalité) ou l’apparition d’une maladie (analyse d’incidence). La probabilité d’être indemne de maladie (probabilité de survie) à l’instant (t) est notée S (t) ; Elle est liée à l’incidence instantanée par la relation : EMBED Equation.3 .
Le risque instantané de survenue d’un événement chez un sujet caractérisé par p variables explicatives J1, J2…,JP qualitatives ou quantitatives peut s’écrire sous la forme :
 EMBED Equation.3 , où :
 EMBED Equation.3 sont des constantes. Pour une variable binaire, le risque relatif à l’exposition Ji est égal à exp (ai).  EMBED Equation.3  est non-paramétré et représente le risque de base des sujets non-exposés.
L’hypothèse de log-linéarité impose que  EMBED Equation.3  soit une fonction linéaire des Ji et l’hypothèse des risques proportionnels impose que le rapport des risques de deux groupes de sujets soit indépendant du temps. Nous noterons les modèles sous la forme :
 EMBED Equation.3  .
Ainsi, tester l’effet de la variable Ji, avec ajustement sur les Jk (où k (i), sur la survie revient à tester la nullité des ai. Ces paramètres sont testés au moyen du test de Wald.

Vérification des hypothèses du modèle :
L’hypothèse des risques proportionnels peut être vérifiée de deux façons : graphiquement ou statistiquement.
Dans le premier cas, la variable d’intérêt est découpée en classes et les courbes de la fonction  EMBED Equation.3 , où  EMBED Equation.3  est la fonction de survie de Kaplan-Meier, sont représentées pour chacune des classes d’exposition. Le test du Log-rank permet de tester si les courbes sont identiques pour toutes les classes. L’hypothèse des risques proportionnels est vérifiée graphiquement si les courbes sont parallèles ou tout du moins si elles ne se coupent pas. Le test du Log-Rank permet de tester si les courbes entre les classes d’expositions sont identiques.
L’hypothèse des risques proportionnels peut être vérifiée statistiquement en testant l’interaction de la variable d’intérêt avec le temps, qui en cas de significativité amène à conclure à la non-proportionnalité des risques.
En cas de non-proportionnalité des risques, il convient de mettre en œuvre des modèles stratifiés (le risque de base  EMBED Equation.3 est alors différent pour chaque strate mais l’effet des variables d’intérêt est identique).

Choix de l’échelle de temps :
Initialement, le modèle de Cox a été mis au point afin de modéliser le délai entre l’administration d’un traitement et le temps de rechute ou de décès dans le cadre d’essais cliniques. L’origine est alors l’entrée dans l’essai. Lorsque la durée de suivi est prise comme échelle de temps dans les études épidémiologiques, l’âge est introduit comme facteur d’ajustement (en continu ou en classes) et il est intégré dans la partie paramétrique du modèle :  EMBED Equation.3 . La variable âge doit donc vérifier l’hypothèse des risques proportionnels.
En épidémiologie, il est intéressant de modéliser la survenue d’une pathologie en utilisant la date de naissance comme origine (Korn, 1997). En effet, cela induit que le risque est modélisé pour un âge donné. L’âge est intégré dans la partie non-paramétrique  EMBED Equation.3  du modèle de Cox et l’hypothèse des risques proportionnels pour la variable « âge » n’est donc plus requise.
Dans le cadre de notre étude, nous avons utilisé un modèle de Cox avec l’âge (en continu) comme échelle de temps, en prenant comme date d’origine, la date de remplissage du questionnaire alimentaire.

Ajustement sur l’apport calorique :
Présentation des modèles :
L’effet de l’apport d’un nutriment i donné sur la survenue d’adénome ou de cancer colorectal peut se modéliser, au premier abord, ainsi :  EMBED Equation.3  (modèle 0) où l’apport en nutriment est introduit directement comme variable explicative. L’apport énergétique est un facteur de risque souvent impliqué en épidémiologie du cancer. Les coefficients de corrélation entre l’apport énergétique et les nutriments sont très élevés en raison d’une relation directe entre l’énergie et les macronutriments mais également en raison d’une augmentation globale des apports en nutriments lors d’une augmentation de l’apport énergétique. Rappelons que :
1 g de lipides fournit 9 Kcal.
1 g de protéines fournit 4 Kcal.
1 g de glucides fournit 3,75 Kcal.
1 g d’éthanol fournit 7 Kcal.
Nous noterons  EMBED Equation.3  l’équivalent en kilocalories d’un gramme de nutriment,  EMBED Equation.3 l’estimateur de l’effet du  EMBED Equation.3  et  EMBED Equation.3  l’estimateur de l’effet de l’apport énergétique.
La corrélation qui existe entre l’énergie et les nutriments implique que l’estimation du paramètre  EMBED Equation.3  puisse être biaisée par l’existence d’un effet de confusion lorsque l’apport énergétique global a un effet sur la survenue d’une pathologie et qu’il est absent du modèle (modèle 0).
A l’opposé, si l’apport énergétique n’a aucun rôle sur la pathologie étudiée, il peut être hasardeux de ne pas l’introduire dans le modèle dans la mesure où pour un nutriment i, facteur favorisant la survenue de pathologie, les sujets ayant un apport élevé pour diverses raisons (métabolisme de base élevé, activité physique intense etc.) seront considérés comme à risque.
Le modèle le plus intuitif pour ajuster sur l’apport énergétique est le modèle multivarié standard :  EMBED Equation.3  (modèle 1). Ce modèle est difficile à interpréter car le rôle de l’apport énergétique estimé par  EMBED Equation.3  est calculé pour l’apport en  EMBED Equation.3  fixé (ajustement sur le nutriment donné) ce qui revient à dire que  EMBED Equation.3  n'apprécie que le rôle de l’énergie fourni par les autres nutriments que le  EMBED Equation.3 . Ainsi, l’effet de l’apport énergétique total est fonction de  EMBED Equation.3 .
Plusieurs méthodes ont été proposées pour répondre à ces difficultés d’estimation (Willett, 1998).
La méthode de décomposition ou de partition énergétique (Energy Partition model) consiste à introduire le  EMBED Equation.3 et l’énergie issue des autres nutriments (Howe, 1986). Il est donc nécessaire que le  EMBED Equation.3 considéré soit producteur d’énergie c’est-à-dire que  EMBED Equation.3  soit différent de 0 (alcool, glucides, protéines, lipides et par extension acides gras). Le modèle s’écrit :
 EMBED Equation.3  (modèle 2). Seuls les effets des nutriments apportant de l’énergie, cités précédemment, peuvent être estimés par ce modèle.

La méthode des densités de nutriment (Energy partition model) ou de fraction énergétique qui peut s’écrire :  EMBED Equation.3  (modèle 3). Le terme  EMBED Equation.3  représentant un pourcentage, ce modèle permet de prendre en compte la répartition des apports plutôt que l’apport nutritionnel absolu ce qui est particulièrement avantageux lorsque les individus étudiés présentent des indices de masse corporelle et donc des apports énergétiques très variables. En effet, si un  EMBED Equation.3  favorisant la survenue d’une pathologie est introduit dans le modèle, les individus présentant des apports élevés pour des raisons diverses (Métabolisme de base élevé, activité physique intense etc.) seront considérés comme à risque.
La méthode des résidus (Energy-adjusted model) : Cette méthode a été proposée par Willett & Stampfer (1986) afin d’éliminer le biais de confusion créé par l’apport énergétique d’une part et de tenir compte des grandes variations d’apport énergétique entre les sujets.
Pour cela, le nutriment est introduit dans le modèle sous la forme du résidu de la régression de l’apport en  EMBED Equation.3  sur l’apport énergétique. Le modèle de régression s’écrit sous la forme :
 EMBED Equation.3 .
Le résidu  EMBED Equation.3  est indépendant de l’apport énergétique. Ainsi, l’apport en nutriment se décompose en une partie prédite par l’apport énergétique du sujet et une partie résiduelle. Les résidus sont dispersés autour de leur valeur moyenne égale à zéro. Les apports en nutriments étant positifs, les auteurs ont proposé d’ajouter une constante aux résidus  EMBED Equation.3 . Celle-ci est égale à l’apport prédit en  EMBED Equation.3  d’un sujet ayant un apport énergétique égal à l’apport moyen calculé sur toute la population (K sujets) c’est-à-dire :
 EMBED Equation.3 .
Le modèle s’écrit finalement :
 EMBED Equation.3  (modèle 3). D’après les propriétés des résidus, le terme  EMBED Equation.3  (résidu translaté) a la même moyenne que le  EMBED Equation.3 .
Seules les méthodes utilisant la décomposition énergétique et les résidus assurent une indépendance entre l’apport énergétique et les apports en nutriment. Le modèle de décomposition ne pouvant s’appliquer qu’aux nutriments fournissant de l’énergie, nous avons décidé d’utiliser la méthode des résidus. Toutefois, les résultats des différents modèles seront présentés lors de l’étude de la relation entre l’ apport en protéines et la survenue d’adénome.
Equivalence des modèles : 
Le modèle standard étant le plus intuitif, il est intéressant de le comparer aux deux modèles assurant l’indépendance entre l’énergie et les apports en nutriment (cités ci-dessus).

Modèle des « résidus » et modèle « standard » :
Les coefficients  EMBED Equation.3  et  EMBED Equation.3  des modèles 1 et 3 sont identiques. Pour faciliter la lecture, nous notons E l’énergie et N le nutriment considéré.
Considérons les équations des modèles 1 et 3 :
 EMBED Equation.3 
 EMBED Equation.3 
Sachant que  EMBED Equation.3 , nous pouvons écrire :
 EMBED Equation.3  et par analogie avec l’équation du modèle 3, nous obtenons :  EMBED Equation.3 ,  EMBED Equation.3  et  EMBED Equation.3 .
Ces deux modèles correspondent à une « substitution ». Le risque estimé est celui associé à une augmentation de 1 unité de l’apport (respectivement diminution) du nutriment considéré et d’une diminution (respectivement une augmentation) des autres nutriments équivalente d’un point de vue énergétique. Ainsi, l’effet du nutriment est testé en relation avec les autres nutriments.
Modèle des « partitions » et modèle « standard » :
Considérons les équations des modèles 1 et 2 :
 EMBED Equation.3 
 EMBED Equation.3 
En introduisant le terme  EMBED Equation.3 dans le terme comportant l’énergie, nous obtenons dans l’équation du modèle 1 :
 EMBED Equation.3  .
Comme précédemment, nous obtenons par analogie : EMBED Equation.3 ,  EMBED Equation.3  et  EMBED Equation.3 .
Le modèle de partition n’est plus un modèle de substitution puisque l’effet testé est directement celui provoqué par une augmentation de l’apport du nutriment considéré alors que l’énergie apportée par les autres nutriments est fixée. Il n’est donc pas possible dans ce modèle de dissocier l’effet propre de la variation d’apport en nutriment de l’effet attribuable à l’augmentation d’énergie induite par cette variation d’apport. Ces équivalences ne sont cependant plus vérifiées lorsque les apports nutritionnels sont catégorisés.
En épidémiologie nutritionnelle, les apports sont introduits sous la forme de variables continues ou de variables catégorielles. L’utilisation des variables continues permet d’obtenir la puissance maximale, de faire des comparaisons entre les études mais elle implique un effet dose-réponse. La catégorisation induit une perte de puissance en raison de l’introduction de plusieurs paramètres pour une variable considérée d’une part et de la réduction de l’information initiale d’autre part. Cependant, la catégorisation présente plusieurs avantages, elle permet :
La comparaison d’individus exposés à des individus non-exposés (percentiles extrêmes) et la visualisation directe de la répartition des cas selon le niveau d’apport en nutriment.
De s’affranchir de l’hypothèse d’un risque proportionnel à l’apport en nutriment.
La diminution de la variance générée par les sujets présentant des valeurs d’apport extrêmes.
La catégorisation des individus selon la répartition des résidus implique que des sujets présentant un apport élevé en nutriment peuvent se situer dans la catégorie inférieure des résidus si leur apport en nutriment reste inférieur à la valeur estimée par leur apport énergétique.

Choix des variables d’intérêt et d’ajustement :
Les variables utilisées en épidémiologie nutritionnelle sont le plus souvent intégrées en tertiles, quartiles ou quintiles (Willett, 1998 ; Brown, 1994). Plus le nombre de catégories est important plus les groupes sont distincts ce qui a l’avantage de mettre en évidence un effet dans les catégories extrêmes. Cependant, le nombre d’événements considérés étant relativement faible, la puissance de l’étude est moindre lors de l’utilisation des catégories et il devient donc plus difficile de mettre en évidence un effet.
Etant donné les effectifs observés dans notre étude, nous avons utilisé les tertiles pour l’étude des adénomes (dans la mesure où la population des sujets atteints de gros adénomes comportait 66 sujets) et quartiles dans le cadre de l’étude sur les cancers. La catégorie inférieure était prise comme référence. Lorsque la variable alimentaire considérée présentait un nombre non négligeable de non-consommatrices, nous avons intégré une catégorie supplémentaire de « non-consommatrices » prise alors comme référence.
Afin de tester la tendance linéaire, nous avons testé la variable en continu.
Lorsque les variables ont été utilisées en continu (résultats obtenus par les différents modèles appliqués aux apports protéiques) nous avons utilisé des incréments.
Afin de tenir compte d’éventuels facteurs de confusion non alimentaires, nous avons ajusté sur les facteurs de risque d’adénome et de cancer colorectaux cités dans la littérature. Nous avons tenu compte des facteurs suivants :
Antécédents de cancer colorectal du 1er degré (père, mère, frère ou sœur) : variable binaire (oui/non.)
Indice de masse corporelle (kg/m2) : variable continue.
Consommation de tabac : variable binaire (oui/non).
Niveau d’étude : variable catégorielle.
Activité physique (Kcal/semaine) : variable continue.
RESULTATS :

Description de la population E3N-EPIC :
Les principales caractéristiques des femmes de la cohorte E3N sur lesquelles porte notre travail, c’est-à-dire celles qui avaient des données alimentaires disponibles (n=73 070) sont présentées dans le tableau 3. La moyenne d’âge de la population lors du recueil des données alimentaires était de 52,4 ans (écart-type=6,7). L’indice de masse corporelle moyen était de 22,9 kg/m² (écart-type=3,3). La fréquence de l’obésité (IMC>30 kg/m²) était de 3,7%. Les femmes avaient un niveau d’étude élevé, puisque 88,4% avaient un niveau supérieur ou égal au baccalauréat. Les femmes fumeuses représentaient 13,9% de la population, les ex-fumeuses 19,0%. La plupart des femmes vivaient en couple (87,9%) et avaient eu au moins un enfant (9,5% de nullipares) à l’inclusion. Lors du recueil des données alimentaires, 49,2% des femmes étaient ménopausées et 42,3% ne l’étaient pas.

De plus, lors du recueil des données alimentaires, 414 (0,6%) sujets ont déclaré être atteints de polypose adénomateuse familiale, 269 (0,4%) et 432 (0,6%) sujets ont déclaré être atteint respectivement de maladie de Crohn et de rectocolite ulcéro-hémorragique.
Concernant la pratique de coloscopie, 16 578 (23,2%) femmes avaient pratiqué une coloscopie lors du recueil des données alimentaires. Cette proportion élevée de déclaration peut être due au fait que certains sujets ayant eu une recto-sigmoïdoscopie ont coché la case coloscopie du questionnaire parce que la question était formulée sous cet intitulé, ou par confusion des deux termes.

Consommations alimentaires des femmes de la population E3N-EPIC :

Les consommations journalières pour les groupes d’aliments définis par le CIRC sont présentés dans le tableau 4. Au moins un aliment de chaque classe était consommé par plus de 98% des sujets excepté pour les classes concernant les pommes de terre, les légumes secs, les sucreries, les boissons alcoolisées et les soupes et bouillons.
Les apports moyens en nutriments sont présentés dans le tableau 5. La population avait un apport énergétique moyen de 2138,78 Kcal (écart-type = 565,81) par jour dont 37,25% étaient apportés par les lipides, 16,81% par les protéines, 42,49% par les glucides et 3,45% par l’alcool.

Etude de facteurs de confusion potentiels :

Afin d’identifier des facteurs de confusion potentiels de la relation entre l’alimentation et la santé, nous avons décrit les habitudes alimentaires des femmes selon certaines caractéristiques individuelles susceptibles de modifier le risque de maladie (âge, consommation d’alcool, région d’habitation). Pour ce faire, nous avons utilisé des méthodes d’analyse factorielle.
Comme indiqué précédemment, les profils de consommations alimentaires ont été explorés au moyen de méthodes descriptives discriminantes afin de réduire l’information. Les profils ont ensuite été décrits en terme de rapport de sur- ou de sous-consommations par rapport à la moyenne de toute la population.
Cette analyse nécessitait de fixer le niveau de détail des aliments à décrire. Pour cela, nous avons créé des classes d’aliments sensiblement identiques aux 66 groupes issus de la première partie du questionnaire. La définition des classes a été réalisée à partir des aliments qu’il nous semblait pertinent d’étudier. Nous avons par exemple isolé l’huile d’olive des autres huiles végétales ou encore nous avons subdivisé la classe viande en bœuf, cheval, mouton, porc, veau, abats et volailles. La composition des classes est présentée en annexe 13. Nous avons décrit les consommations de 57 classes d’aliments et 7 boissons alcoolisées dans chacune des trois études suivantes.

Age et alimentation :
Nous avons examiné la relation entre l’âge des femmes et leurs habitudes alimentaires, en divisant la population en 6 classes d’âge : moins de 45 ans, 45 à 49, 50 à 54, 55 à 59, 60 à 64 ans et plus de 65 ans.

Aliments
Afin d’identifier les consommations d’aliments les plus liés à l’âge, nous avons réalisé une analyse discriminante pas à pas. Les 64 aliments testés étaient tous consommés significativement de façon différente selon l’âge. Nous les avons introduits dans l’analyse en composantes canoniques afin de mettre en évidence des profils alimentaires. Nous nous sommes intéressés aux deux premiers axes canoniques car ils restituaient à eux seuls 97% de la variance initiale. Les aliments les plus discriminants des classes d’âge étaient : le beurre, la viande de bœuf, le café, la charcuterie, les crudités, les fruits, les fruits oléagineux, les gâteaux, les légumes secs, les pâtes, les pâtisseries, le porc, la vinaigrette (sans huile d’olive), le riz, la soupe, les viennoiseries, la volaille.
La figure 5 (gauche) présente le cercle des corrélations entre les aliments les plus discriminants et les deux premiers axes canoniques construits au cours de l’analyse. Les autres aliments ne sont pas représentés car leurs coefficients de corrélation aux deux axes sont plus proches de zéro. La représentation des classes d’âge dans le plan des deux premières composantes canoniques est présentée sur la figure 5 (droite).

Figure 5 : Représentation des aliments discriminants et des classes d’âge dans le plan des deux premiers axes canoniques, population E3N-EPIC (n=73070), données de 1993 :
 EMBED Word.Picture.8 
*vinaigrette exceptée à l’huile d’olive.

La représentation de ces aliments dans le plan formé par les deux premiers axes a permis d’opposer des consommations alimentaires. Le premier axe opposait la soupe et les fruits aux autres aliments (beurre, bœuf, café, charcuterie, fruits oléagineux, gâteaux, légumes secs, pâtes, pâtisseries, porc, riz, vinaigrette exceptée à l’huile d’olive, volaille et viennoiseries). Le second axe opposait le café, les crudités, et les fruits à la viande de bœuf, aux gâteaux, aux pâtes, au porc et aux viennoiseries.
La répartition des classes d’âge présentait une forme en cloche ; les femmes les plus âgées étant situées à l’extrémité négative du premier axe alors que les femmes les plus jeunes se situaient à l’extrémité positive. Les femmes les plus jeunes et les plus âgées étaient situées négativement sur le deuxième axe alors que les femmes d’âge intermédiaire (50 à 54 ans) étaient situées à l’extrémité positive de cet axe.

Afin de quantifier les différences de consommations entre les classes d’âge, nous avons calculé des indices de sur- ou sous-consommation par classe d’âge comparé à la moyenne des femmes E3N (par définition fixée à 100). Ils sont présentés dans le tableau 6. Nous présentons les consommations des aliments les plus discriminants (statistique de Fisher associée à l’analyse discriminante >80) et des aliments consommés par plus de 85% des femmes.
Un gradient des consommations était observé avec l’âge. En effet, plus l’âge augmentait plus les consommations de soupe et de fruits étaient élevées. A l’opposé, les consommations de beurre, de bœuf, de porc, de volaille, de charcuterie, de fruits oléagineux, de crudités, de légumes secs, de gâteau, de pâtisseries, de viennoiserie, de café, de vinaigrette, de pâtes et de riz diminuaient avec l’âge. Certains aliments tels que le fromage, les légumes cuits, le poisson, les pomme de terre et les yaourts étaient consommés en quantité similaire quel que soit l’âge. Ce gradient était centré sur les femmes âgées de 50 à 54 ans.

Boissons alcoolisées
Les consommations de boissons alcoolisées sont présentées dans le tableau 7.
Le vin et les vins cuits étaient consommés de façon similaire dans les différentes classes d’âge excepté une consommation plus faible de vin chez les femmes de moins de 45 ans. La bière, le cidre, les alcools anisés, les punch et cocktails et les digestifs étaient globalement plus consommés par les femmes les plus jeunes. Les alcools forts tels que le whisky, le gin ou la vodka étaient davantage consommés par les plus jeunes excepté les femmes de moins 45 ans.


Nutriments
Les résultats sur les apports en nutriments sont présentés dans le tableau 8. Les variations d’apport entre les classes d’âge étaient faibles avec des écarts à la moyenne généralement inférieurs à 5%. Les apports énergétiques totaux diminuaient légèrement avec l’âge alors que la part énergétique apportée par l’éthanol augmentait.
La part de l’énergie apportée par les protéines était comparable pour les différentes classes d’âge. La proportion d’énergie apportée par les glucides augmentait légèrement avec l’âge alors que l’énergie apportée par les lipides, les apports en acides gras (AGS, AGMI, AGPI) et le cholestérol diminuait légèrement. Les apports en fibres étaient similaires entre les classes d’âge. Les apports en calcium, en fer, en vitamines E, B1, B2, B5, B6 et PP diminuaient faiblement avec l’âge. Les apports en équivalent (-carotène, vitamines C, D, B12 présentaient une légère augmentation pour les classes d’âge intermédiaire.

Consommation d’alcool et alimentation :
Nous avons subdivisé la population d’étude en 7 classes de consommations d’alcool. Les femmes consommant le plus d’alcool étaient sensiblement plus jeunes, plus corpulentes et plus éduquées.

Ethanol et boissons alcoolisées
L’apport en éthanol moyen était de 10,7 g (écart-type ( 13,7) et la médiane se situait à 5,8 g d’où une répartition non symétrique décalée vers la droite. Les femmes non-buveuses représentaient 12,4% de la population et 7,9% des femmes consommaient plus de 32 g/jour d’éthanol. Les apports en éthanol total, les consommations de boissons alcoolisées et leur contribution standard à l’apport en éthanol total sont présentés pour chacune des classes de consommatrices dans le tableau 9.
L’éthanol était apporté en majorité par le vin excepté pour les femmes consommant de 0 à 4 g d’éthanol par jour. Plus la consommation d’alcool était élevée plus les contributions de la bière et des alcools forts étaient importantes alors que celles du cidre et des apéritifs diminuaient.

Aliments
L’analyse discriminante nous a permis de classer les aliments selon leur pouvoir de discrimination entre les classes de consommatrices d’alcool. Les aliments les plus discriminants étaient les abats, les agrumes et autres fruits, les biscuits salés, le beurre, le café, la charcuterie, la compote, le fromage, les fruits oléagineux, les olives, la soupe, la volaille et les yaourts. Les deux premiers axes créés par l’analyse canonique permettaient de restituer 98% de la variance initiale. La représentation des aliments les plus discriminants de la consommation d’alcool dans le plan des deux premiers axes canoniques est présentée sur la figure 6 (gauche). Seuls les aliments discriminants sont représentés. La représentation des classes de consommation d’alcool dans le plan des deux premières composantes canoniques est présentée sur la figure 6 (droite).

Figure 6 : Représentation des aliments discriminants et des catégories de consommations d’alcool dans le plan des deux premiers axes canoniques, population E3N-EPIC (=73070). Données de 1993 :

Le premier axe opposait les consommations de biscuits salés, de fruits oléagineux, d’olive, de charcuterie, de beurre, de café, de volaille, d’abats et de fromage aux consommations de soupe, de yaourt, de compotes, d’agrumes et autres fruits. Le 2e axe opposait les consommations de biscuits salés, de fruits oléagineux, de compote, de soupe, d’agrumes et autres fruits, de beurre, d’olive, de café et de yaourts aux consommations de fromage, d’abats, de charcuterie et de volaille.
La représentation des classes de consommations d’alcool dans le 1er plan canonique formait une courbe en cloche. Les classes extrêmes de consommations d’alcool, c’est-à-dire les non consommatrices et les femmes consommant plus de 32 g d’éthanol par jour étaient opposées sur le 1er axe canonique mais étaient très proche sur le 2e axe canonique. A l’opposé, les classes de femmes consommant de 4 à 8 g et de 8 à 16 g d’éthanol présentaient des coordonnées très proches sur le 2e axe.
Les indices de consommations alimentaires des aliments les plus discriminants (statistique de Fisher associée à l’analyse discriminante > 100) et des aliments consommés par plus 85% de la population sont présentées dans le tableau 10. Les moyennes et les indices de sur- ou sous-consommation (par rapport à la moyenne des femmes de la population E3N) présentés dans cette analyse sont standardisés sur le niveau d’étude de la même façon que dans l’analyse précédente. Nous avons également standardisé sur l’âge dans la mesure où nous avons montré précédemment que l’âge intervenait sur les préférences de consommations concernant les boissons alcoolisées.
Un gradient des consommations alimentaires était observé avec la consommation d’alcool. Les consommations d’abats, de volailles, de charcuterie, d’œufs, de beurre, de biscuits salés, fruits (sauf agrumes), de fruits oléagineux, d’olives et de café augmentaient avec la consommation d’alcool alors que les consommations de compotes, de soupe, de fromage et de yaourts diminuaient. Les consommations de légumes, de légumes secs, de pâtes, de pommes de terre, de poisson et de riz étaient similaires quelle que soit la consommation d’alcool. Les consommations alimentaires des femmes consommant de 4 à 8g d’alcool par jour étaient proches de la moyenne.

Nutriments
Les apports en nutriments sont présentés dans le tableau 11. L’apport calorique total augmentait avec la consommation d’alcool. Cette augmentation n’était pas due uniquement à l’apport en éthanol puisque l’apport énergétique des aliments augmentait également avec la consommation d’alcool. L’énergie issue des protéines, les apports en calcium et en vitamine E étaient sensiblement similaires quelle que soit la consommation d’alcool. L’énergie issue des lipides, les apports en acides gras, cholestérol, en fer, en rétinol, en vitamines D, B1, B6, B12 et PP augmentaient avec la consommation d’alcool alors que l’énergie issue des glucides, les apports en équivalent (-carotène et dans une moindre mesure les apports en fibres diminuaient. Les apports en vitamine C présentaient une courbe en cloche non symétrique avec un apport maximum pour les femmes consommant 4 à 8 g d’éthanol par jour et un minimum pour les femmes consommant plus de 32 g d’éthanol.

Région d’habitation et alimentation :

Les femmes de l’étude E3N ont été regroupées selon leur région administrative d’habitation lors du recueil des données alimentaires.

Aliments
L’analyse discriminante pas à pas a montré que tous les aliments sont consommés de façon significativement différente selon les régions bien que les pouvoirs discriminants soient très étendus. Ainsi, les aliments apparaissant les plus liés à la région d’habitation étaient les fruits de mer, les huiles végétales (excepté l’huile d’olive), la vinaigrette à l’huile d’olive, les pommes de terre, la bière, le cidre, le pain blanc et les pains spéciaux, la crème, les olives, le beurre, la margarine, le poisson, la graisse de canard, les légumes, la soupe et les biscuits salés.
La figure 7 présente les aliments les plus discriminants dans le plan des 2 premiers axes canoniques. De part le caractère non ordonné du critère région d’habitation, la part de la variance initiale restituée par les deux premiers axes canoniques est nettement plus faible que pour les études concernant l’âge et la consommation d’alcool, à savoir 54%. Certains des aliments les plus discriminants sont donc peu corrélés (centrés sur 0 sur le graphique) aux deux premiers axes.
Figure 7 : Représentation des aliments discriminants des régions d’habitation dans le plan des deux premiers axes canoniques, population E3N-EPIC (n=73070), données de 1993 :

*excepté huile d’olive
**sans huile d’olive

Le 1er axe canonique opposait les consommations de pommes de terre, de fruits de mer, de beurre, de margarine, de bière, de vins cuits, de pains spéciaux, de vinaigrette (sans huile d’olive) aux consommations d’huiles végétales (excepté l’huile d’olive), de vinaigrette à l’huile d’olive, d’olives, de légumes, de biscottes, de graisse de canard et de pains raffinés.
L’analyse en cluster à partir des coordonnées des régions administratives sur les axes construits lors de l’analyse canonique a permis de regrouper les régions administratives en 8 grandes régions alimentaires définies sur la figure 8.
Figure 8 : Résultat du regroupement des régions administratives en 8 « régions alimentaires » obtenu par l’analyse en cluster, population E3N-EPIC (n=73062), données de 1993 :
 EMBED Word.Picture.8 

Les consommations des aliments les plus discriminants pour les régions (nous avons fixé la valeur limite à 30 de la statistique de Fisher) et /ou consommés par plus de 85% de la population sont présentées pour les 8 régions alimentaires dans le tableau 12. Les répartitions par âge et niveau d’étude diffèrant selon les 8 régions, nous avons standardisé les taux sur ces deux variables.

Un gradient Nord-Sud des consommations alimentaires était observé. Globalement, les consommations de pomme de terre, de café, de beurre, de margarine étaient plus élevées dans les régions du Nord alors que les consommations d’huiles végétales, de vinaigrette à l’huile d’olive, de légumes et d’olive étaient plus élevées dans les régions du Sud.
De plus, des consommations typiques de certaines régions étaient observées : pomme de terre dans le Nord, poissons et fruits de mer à l’Ouest, bière dans l’est, graisse de canard dans le Sud-Ouest.
Certains aliments présentaient des disparités régionales de consommations peu importantes ; c’était le cas des crudités, des charcuteries, du fromage, des fruits, des œufs, des pâtes, du riz et des yaourts.

Boissons alcoolisées
Concernant les boissons alcoolisées, seuls la bière et le cidre étaient fortement discriminants de la région d’habitation. Les taux de consommations concernant les boissons alcoolisées sont présentés dans le tableau 13.
De grandes disparités des habitudes de consommation de boissons alcoolisées existaient entre les régions. Le Nord se caractérisait par les consommations les plus fortes de bière, de vins, de vins cuits et d’alcools forts, le Nord-Est présentait de fortes consommations de digestif et de bière, l’Ouest présentait une consommation de cidre et de punch et cocktail et la région Méditerranée était caractérisée par une forte consommation de boisson anisée.

Nutriments
Les taux par rapport à la moyenne concernant les apports en nutriments sont présentés dans le tableau 14.
Les apports en nutriments étaient relativement similaires entre les régions. Cependant, nous pouvons noter quelques particularités. L’énergie issue de l’alcool était supérieure à la moyenne dans le Nord alors qu’elle était inférieure dans le Nord-Est et dans le Sud-Est. Les apports en AGS étaient élevés dans le Nord alors que les apports en AGMI étaient identiques quelle que soit la région. Les apports en AGPI étaient supérieurs à la moyenne dans l’Ouest et dans le Sud-Ouest et inférieurs dans le Sud-Est et dans la région Méditerranée. Les apports en cholestérol, calcium, fer et rétinol ne présentaient pas de différences selon les régions. Les apports en fibres étaient plus faibles dans le Nord et les apports en carotènes étaient plus faibles dans le Nord et dans la région Nord-Ouest. La plupart des apports en vitamines (C, E, B1, B2, B5, B6 et PP) étaient similaires quelque soit la région. Cependant, les apports en vitamine D étaient supérieurs à la moyenne dans les régions du Nord-Ouest et de l’Ouest et plus faibles dans les régions du Nord-Est et du Sud-Est. Les apports en vitamine B12 étaient plus faibles dans la région du Sud-Est.
Nous avons donc mis en évidence ici que les consommations alimentaires sont liées à certaines caractéristiques individuelles telles que l’âge ou la consommation d’alcool. Il est donc nécessaire lorsque l’on étudie la relation alimentation-santé de tenir compte de ces facteurs.

Etude de la relation entre l’alimentation et la survenue de pathologies colorectales :

Caractéristiques générales des cas d’adénome et de cancer :
Pour chaque population d’étude, nous avons décrit les caractéristiques histologiques des tumeurs étudiées. Nous avons réalisé une analyse univariée des facteurs de risque non alimentaires et nous avons retenu les facteurs dont le seuil de significativité était supérieur à 25%.
Adénomes :
Notre analyse est réalisée sur les 517 cas d’adénomes que nous avons identifiés. Il s’agissait de 357 petits adénomes (( 1cm ), 66 gros adénomes (( 1cm ) et 94 adénomes de taille indéfinie. La population indemne d’adénome est constituée de 4695 sujets.
Le tableau 15 présente les caractéristiques anatomo-pathologiques des adénomes.
Les gros adénomes se caractérisaient par une dysplasie modérée plus fréquente (45,5%) que les petits adénomes (26,3%). Les petits adénomes étaient le plus souvent tubuleux (80,1%) et rarement villeux (2,0%) contrairement aux gros adénomes qui étaient des tumeurs villeuses dans 15,2 % des cas ou des tumeurs mixtes dans 47 % des cas.
Le délai moyen de survenue d’un adénome après l’entrée dans l’étude était sensiblement identique quelle que soit la taille de l’adénome : 1,8 ans (écart-type ( 1,1) pour les petits adénomes, 1,9 ans (écart-type ( 1,1) pour les gros adénomes. La durée de suivi était en moyenne de 3,5 ans (écart-type ( 0,7) pour les sujets indemnes.
Le tableau 16 présente les risques relatifs bruts et ajustés de survenue d’adénome associés à différents facteurs de risque non alimentaires (sauf apport énergétique), retenus comme facteurs d’ajustement dans la suite de l’analyse.
L’âge moyen lors du recueil des données alimentaires était de 54,33 ans (( 6,70) dans le groupe de tous les adénomes, de 54,29 ans (( 6,80) dans le groupe des petits adénomes, 54,74 ans (( 6,79), dans le groupe des gros adénomes et de 52,81 ans (( 6,39) dans le groupe des sujets indemnes.
Le risque de petit et de gros adénome augmentait avec l’âge (p de tendance associé à l’âge en continu = 0,0002 et 8-16>16-32>32Partie A- Aliments dont la statistique de Fisher était ( 100 et consommés par plus de 85% de la populationCafé868997100105109118Charcuterie81889399105113129Fruits95939697102108114Fromage112105103101989384Soupe115110108103998868Yaourt116107105102988978Partie B- Aliments dont la statistique de Fisher était ( 100Abats82879597103113133Agrume112107105103989077Beurre256186105124143166Biscuits salés81889799108112119Compote108109106107998968Fruits oléagineux316188103119142172Olive305987103119137183Volaille89939698103107118Partie C- Aliments consommés par plus de 85% de la populationCrudité99100100101100100101Légume959798101102102104Légumes secs102102102102999796Œufs94949699102105114Pâtes1009799100100102104Pomme de terre919697100103106109Poissons929599101103104109Riz1009899101100101100* indice fixé à 100 pour la moyenne de la population E3N-EPIC.

Tableau 11 : Indice* d’apport en nutriment par classe de consommation d’alcool. Population E3N-EPIC (n=73070), données de 1993 :
NutrimentsClasses de consommation d’alcool pur g/jour abstinentes>0-2>2-4>4-8>8-16>16-32>32Energie92949799102106115% de l’énergie issue de l’éthanol0103058109203394Energie non issuee de l’alcool969799100102103103% de l’énergie1 issue des protéines10099999999101104% de l’énergie1 issue des glucides104103101100999793% de l’énergie1 issue des lipides959899100101103105AGS939599100103105107AGMI909398100103107111AGPI939699100102105108Cholestérol91939799103107113Fibres1011001011011019996Calcium10299100100100100100Fer91939698102108121Rétinol89929799103108117Equivalent (-carotène105102102101999693Vitamine C1011001021021009895Vitamine D909398100103106112Vitamine E9910010110010010099Vitamine B19697100101102102104Vitamine B2989799100101102106Vitamine B5989799100101102105Vitamine B6969699100101103107Vitamine B1290939799102107117Vitamine PP939599100102104109* indice fixé à 100 pour la moyenne de la population E3N-EPIC.
1Energie non issue de l’alcool.
Tableau 12 : Indice* de sur- ou sous-consommation d’une sélection d’aliments par région. Population E3N-EPIC (n= 73062), données de 1993 :
Régions (effectifs)AlimentsNord
(3821)Centre
(20688)Nord-Est
(6256)Nord-Ouest
(6586)Ouest
(5109)Sud-Est
(12025)Sud-Ouest
(8666)Méditerranée
(9911)Partie A- Aliments consommés par plus de 85% et dont la statistique de Fisher est (30Légumes91999410086106102110Pommes de terre14998109108119899382Poisson941048811311388101100Soupe102879811411210611396Partie B- Aliments dont la statistique de Fisher est (30 Biscuit salé14810591106120868194Beurre1309991118136968381Crème101118119125161676869Fruits de mer819564201188619879Graisse de canard65926893687125080Huiles1649499917191139129Margarine170113111111118896667Olive639970867094106165Pain blanc531101001029110096108Pain spécial166779812112810311376Vinaigrette à l'huile d'olive568976827710299180Partie C- Aliments consommés par plus de 85% de la populationCafé12910211095107919491Charcuterie110101104981019210299Crudité891039510510195103102Fromage9899106969210896102Fruit8697939897110102104Légumes secs8799941159397107106Œufs 1071018910210193107103Pâtes9497109959698104108Riz881001039198101101107Yaourts1071029398105999998* indice fixé à 100 pour la moyenne de la population E3N-EPIC.
1huiles végétales autres que l’huile d’olive.
Tableau 13 : Indices* de sur- ou sous- consommations des boissons alcoolisées par région. Population E3N-EPIC (n= 73062), données de 1993 :
RégionsBoissons alcooliséesNordCentreNord-EstNord-OuestOuestSud-EstSud-OuestMéditerranéeVin108103901039689104108Vins cuits2051027199108869292Bière347961577183715372Cidre6410966100378504340Boissons anisées1568172818310575172Punch, cocktail13711669126142966266Alcools forts113711669841088085113Digestif721011457110610376109* indice fixé à 100 pour la moyenne de la population E3N-EPIC.
1whisky, gin, vodka.

Tableau 14 : Indice* d’apport en nutriment par région. Population E3N-EPIC (n=73062), données de 1993:
NutrimentsRégionsNordCentreNord-EstNord-OuestOuestSud-EstSud-OuestMéditerranéeEnergie102100100102102999999% de l’énergie issue de l’éthanol12210588981018997104Energie non issue de l’alcool1011001001031029910099% de l’énergie1 issue des protéines1001029810010098100100% de l’énergie1 issue des glucides9799102100100102100100% de l’énergie1 issue des lipides1031019910010098100100AGS1051001021011031009697AGMI101100971001009899105AGPI102102981061049410594Cholestérol105102971031049510098Fibres95989910498103101101Calcium10210099999910199101Fer971019710410098101101Rétinol1041011001029699100101Equivalent (-carotène931009794101102101104Vitamine C96999610198103101103Vitamine D104102921121118910098Vitamine E99101991041019710596Vitamine B1104100100102102999998Vitamine B21021019710210198100100Vitamine B51011019610210198101100Vitamine B6102101981031029810099Vitamine B121011029610510195100101Vitamine PP1041019910210297100981Energie non issue de l’alcool.
Tableau 15 : Répartition (%) des adénomes selon différentes caractéristiques histologiques :
Tous les adénomes (n=517)Petits adénomes
(n=357)Gros adénomes
(n=66)DysplasieNon précisée200 (38,7)141 (39,5)21 (31,8)Légère170 (32,9)122 (34,2)15 (22,7)Modérée147 (28,4)94 (26,3)30 (45,5)MorphologieTubuleuse378 (73,1)286 (80,1)23 (34,9)Tubulo-villeuse104 (20,1)54 (15,1)31 (47,0)Villeuse20 (3,9)7 (2,0)10 (15,2)Aucune précision15 (2,9)10 (2,8)2 (3,0)TopologieCôlon proximal1125 (13,5)90 (25,2)6 (9,1)Côlon distal2 et rectum322 (62,3)224 (62,8)54 (81,8)Côlon sans autre précision70 (13,5)43 (12)6 (9,1)1 côlon transverse, côlon droit et cæcum, angle colique droit.
2 jonction recto-sigmoïdienne, sigmoïde, côlon gauche, angle colique gauche et rectum.
Tableau 16 : Risque relatif brut et ajusté† (intervalle de confiance à 95%) d’adénome en relation avec les facteurs de risque non alimentaires (n=5212). Population E3N-EPIC. 1993-1997.
Tous les adénomesPetits adénomesGros adénomesPersonnes-annéesNombre
de casRR brut
(IC-95%)RR ajusté†
(IC-95%)Nombre
de casRR brut
(IC-95%)RR ajusté†
(IC-95%)Nombre
de casRR brut
(IC-95%)RR ajusté†
(IC-95%)Age1 (années)
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